胰腺癌的综合治疗
]胰十二指肠切除术后癌症复发研究结果[第四章-第五章]胰腺癌手术治疗复发影响因素讨论与结论[综述-参考文献]胰腺癌的综合治疗胰腺癌是消化系统的难治性恶性肿瘤之一,起病隐匿,早期症状缺乏特异性,进展迅速,诊断困难,预后不佳.在美国,其病死率居成人恶性肿瘤死亡原因的第4位[6,7],并且其发病率仍处上升阶段.尽管近些年来有关胰腺癌的分子生物学.病理学和治疗均有所提高,但绝大多数患者确诊时己出现局部或远处转移,丧失了手术切除的机会[17],仅10%-20%患者能进行根治性手术,其中胰头部的肿瘤切除率约为15%,体尾部肿瘤的可切除率只有10%[38].并且手术切除后5年生存率不足10%[2.3].多年来医疗技术及器械快速发展,但手术切除率并无明显改善.即使得以行根治性切除,患者中位生存期仍不足两年,多数患者因肿瘤复发或远处转移而死亡.近几年,随着多学科综合治疗模式(MDT)的开展,在围绕胰腺癌的辅助治疗方面不断有新观点.新技术的涌现,虽然有些已达成共识,但是更多仍存在争议,现就各种治疗方案做一综述.1.手术治疗NCCN指南对可切除胰腺癌的定义：(1)无远处转移；(2)肠系膜上静脉或门静脉局限受累,狭窄.扭曲或闭塞,但其远近端正常,可切除重建；(3)肿瘤包裹胃十二指肠动脉或肝动脉局限性包裹,但未浸润至腹腔动脉干；(4)肿瘤紧贴肠系膜上动脉,但未超过180度.其中还强调了肿瘤包绕胃十二指肠动脉或局限累及肝总动脉,如后者可切除重建,视为可能切除.若肠系膜上动脉(SMA)受累>180度,无论是胰头癌还是胰体尾肿瘤均视为不可切除.对于胰头癌,任何范围的腹腔动脉干受累均不可切除；对于胰体尾癌患者,腹腔干受累>180度,也不可切除[59].尽管胰腺癌的手术切除率仅为10%-20%,术后生存率不足10%,但是根治性手术是唯一可能治愈胰腺癌的治疗方案.因此,在患者条件允许情况下尽量行根治性手术切除.目前手术可分为根治性手术和姑息性手术.1.1.根治性手术切除根治性手术切除主要术式包括：胰十二指肠切除术(PD).保留幽门的胰十二指肠切除术(PPPD).扩大胰十二指肠切除术(EPD).次全胃保留的胰十二指肠切除术(SSPPD).联合受侵血管和周围脏器切除的区域性胰腺切除术(RP).全胰切除术.以及胰体尾(或加脾脏)切除术.关于手术方式的选择,多数资料表明无论是常规PD或者EPD抑或RP等术式,并未改善胰腺癌患者术后生存率,目前主张针对患者个体化,行合理的胰腺癌根治术[39.40].传统的胰十二指肠切除术范围包括胰头部.十二指肠.远端胃.上段空肠.胆囊.胆总管末端,并进行相应淋巴结区域清扫以及消化道重建.目前行胰十二指肠切除术的患者只能获得约20个月的中位生存期,五年生存率不足10%[2.3.4].而扩大胰十二指肠切除术(EPD)及联合受侵血管和周围脏器切除的区域性胰腺切除术(RP)高度强调了血管重建或移植,包括PV.SMV等.这一理论得到了多数学者的支持,但仍有待商榷.因此,手术治疗方案必须根据患者的实际临床情况来抉择,既要避免治疗的不足,也要避免治疗过度.1.2.姑息性手术对于无法行根治性手术的患者,可采用姑息性手术,主要是解决患者因胰头癌导致的梗阻性黄疸.肠梗阻以及引起的顽固性疼痛,解决或缓解临床症状,以改善患者生存质量.常见的手术方式有胆管空场Roux-Y吻合.胃空肠吻合术.经皮肝穿刺胆道引流(percutanceoustranshepaticcholedochusdrainage,PTCD).经内镜鼻胆管引流(endoscopicnasobiliarydrainage,ENBD)等.近年来随着介入技术及内镜技术度发展,单纯的姑息性手术已经较少用于临床,但对于明确诊断或想进一步在术中放疗的患者仍有意义.张怡杰.唐岩[41]等研究中有两例小的胰头癌患者就是在探查术中发现并明确诊断的.2.化学治疗决大多数胰腺癌患者在确诊时已无法行手术治疗,因此化疗在胰腺癌综合治疗中有不可替代的作用.目前临床中广泛应用新辅助化疗.术后化疗.放化疗联合应用等手段.2.1.新辅助治疗的意义(1)在新辅助化疗期间可以更加系统的评估肿瘤生物学行为,若存有远处转移或局部进展,则不建议选择手术治疗.(2)新辅助化疗可使肿瘤缩小或肿瘤降期,使无法行手术治疗的患者重获手术机会.(3)术后出现并发症则术后无法行化疗,这样术前化疗患者能有较好的药物耐受性.(4)术前化疗可以避免手术导致结构改变.血管破坏而引起术后化疗敏感性下降的不足.(5)也可以早期控制肿瘤转移的潜在风险.(6)还可避免体内潜伏的病灶在原发灶切除后由于体内肿瘤总量减少而快速生长[44].尽管ValsankarNP[42]等提倡对可能切除等胰腺癌开展新辅助化疗,但其后期效果仍有待临床进一步研究.而BachetJB[43]等认为对于无法切除的胰腺癌使用新辅助化疗是有益的.2.2.术后化疗目前化疗包括全身化疗和区域的动脉灌注化疗,主要的化疗药物有吉西他滨(GEM).5-氟尿嘧啶.奥沙利铂等.目前临床常采用吉西他滨联合奥沙利铂的化疗方案,在中位疾病无进展生存期方面优于GEM单药化疗方案[45]；同样的,GEM联合顺铂在疾病进展时间上也优于GEM单药化疗[46].对于行根治性切除的患者术后给予全身静脉化疗可以减少肿瘤复发,延长生存期[34].而区域化疗则是将高浓度药物直接作用于肿瘤区域,能够较好地抑制肿瘤转移,并且可减轻全身不良反应[10].多数文献研究显示术后辅助化疗能改善胰腺癌患者的治疗效果.因此只要患者没有化疗禁忌症,都应该规范进行化疗,这样有助于改善患者生活质量[36],可以提高患者生存率.2.3.放化疗的联合应用放疗可以杀死耐药的癌细胞,改变血胰屏障对化疗药物的通透性,而化疗药物可以杀死对放疗不敏感的乏氧细胞,增强机体对放疗的敏感性,二者相互补充,并且吉西他滨对放疗还具有增敏效用.LoehrerPJSr[47]等研究发现胰腺癌联合放疗和吉西他滨化疗的中位生存期较单纯应用吉西他滨化疗长(11.1个月VS9.2个月).WilkowskiR[49]等报道胰腺癌术后放化疗联合应用可明显延缓胰腺癌病人术后的局部复发并延长生存期.还有一项随机对照试验则提示放化疗较单独化疗在进展期胰腺癌治疗中并未延长患者生存期[48].因此,对于明确放化疗的联合应用治疗进展期胰腺癌患者的生存期是否产生影响,仍然需要更多的临床研究.3.放射治疗胰腺癌对放射治疗并不敏感,但近些年来随着技术的不断发展,放疗在胰腺癌的综合治疗中成为重要的一环.单纯接受放疗无法延长胰腺癌病人的生存时间,但却可以有效的缓解病人腹痛和背痛的临床症状.对于进展期无法切除的胰腺癌病人,可先行放化疗后再进行进一步评估能否行手术治疗.在日本及欧美等国家,术中放疗已经成为了一种治疗方案,具有可控性.目前术后联合放化疗已成为胰腺癌综合治疗中的重要部分.3.1.术前放射治疗术前放疗的意义在于：(1)可使肿瘤体积减小,增加手术切除率.(2)减小肿瘤种植及远处传播可能.(3)可降低肿瘤细胞活力,以提高局部控制率.WilkowskiR[50]等指出术前放射治疗可以提高胰腺癌患者的手术切除率及局部控制率,但无法提高生存率.3.2.术中放射治疗术中放疗具有以下优点：(1)单次大剂量照射会引起癌细胞修复能力降低,具有更好的放射效应.(2)可以在直视下精准的操作,最大限度的杀灭癌细胞,减少复发.(3)避免损失其他脏器,减少副作用.另外,对于无法行根治性手术的患者行术中放疗,不仅可以提高患者生存质量,也可延长其生存时间.3.3.放射性粒子植入术中粒子植入是指将放射性粒子植入到胰腺肿瘤实质内,通过释放射线来杀灭癌细胞.目前临床常用治疗胰腺癌的是125I放射源微粒.125I粒子治疗胰腺癌的机制为125I释放r射线来杀伤癌细胞的DNA结构,并使癌细胞失去增殖能力,术中近距离放疗,量大而直接.其组织间穿透力约为1.7cm,因此对胰腺癌起到了近距离杀伤,并且对周围组织损伤较小.对于晚期胰腺癌患者,大多伴有疼痛等症状,而125I粒子植入不仅可以有效的缓解疼痛,还可提高生活质量,延长生存时间[51].4．物理治疗胰腺癌姑息性治疗还包括物理治疗,物理治疗不仅可以缓解患者临床症状,也可改善患者生活质量.目前主要是射频消融广泛应用于临床.对于晚期无法手术切除的患者,物理治疗也有了一定的进展.射频消融作为一种新的方法,有其独特的优点：创伤小,杀灭肿瘤确切,能有效的提高了生活质量.Matsui[52]等报道对20例胰腺癌患者采用了开腹射频消融治疗,术后通过随访发现,射频消融所治疗区域呈现出低密度的改变,血运减少,并且患者疼痛等临床症状有所缓解.但射频也存在一定问题对于较大的肿瘤效果未达预期,且损毁范围有限,残留病灶,治疗不彻底.另外,射频消融治疗胰腺癌仍缺乏前瞻性研究,并且远期生存率有待提高.5.靶向治疗截止到目前研究,由正常细胞转化为胰腺癌细胞的第一个基因突变是Kras基因,并且95%的胰腺癌与Kras致癌基因有关.Kras基因激活导致表皮生长因子受体(epiderrealgrowthfactorreceptor,EGFR)的表达上调,并激活有丝分裂促进细胞增殖,共同作用导致肿瘤发生[53.54].EGFR的激活与扩大则是胰腺癌的基本特征.其主要控制上皮细胞及间充质细胞的增殖与分化.因此针对EGFR的抑制剂包括两种,一是EGFR单克隆抗体,以西妥昔单抗为代表,通过竞争性地与EGFR结合,干扰信号传导通路,促进癌细胞凋亡.另一种是EGFR酪氨酸激酶抑制剂,抑制其磷酸化过程,阻断信号传导,加速细胞凋亡,目前常用埃洛替尼及吉非替尼等[53].统计学分析发现联合应用埃洛替尼可显着改善患者预后.因此,埃洛替尼可作为靶向药物应用于胰腺癌治疗.但由于费用昂贵,且副作用多等原因仍有待进一步研究.6.基因治疗通过置换异常基因或者填补缺陷基因的方法来治疗胰腺癌即为基因治疗.但目前基本均处于临床前试验阶段.主要包括：免疫基因治疗(肿瘤疫苗.白细胞介素.肿瘤坏死因子).自杀基因治疗.癌基因和抑癌基因治疗.抗血管生成基因治疗.受体基因治疗[55.56].7.免疫治疗免疫治疗主要是使患者的免疫能力得到激发和增强,来杀灭癌细胞,从而控制胰腺癌进一步发展.目前已经有多种胰腺癌的抗体和疫苗被批准用于临床试验,如CD40抗体[57].被动免疫治疗和主动免疫治疗是免疫治疗的主要两种形式.被动免疫指在体外制备具有抗肿瘤作用的抗体或效应细胞,体内行注射治疗,主要有靶向黏蛋白1(MUC-1).抗人表皮生长因子受体2(抗HER2).血管内皮生长因子(VEGF)等.主动免疫指通过接种疫苗使肿瘤相关抗原激发肿瘤特异性免疫,主要有GVAX疫苗.Kras疫苗.CRS-207等.免疫治疗对改善患者生活质量.提高患者预后及防止肿瘤复发具有重要意义.关于针对胰腺癌的免疫治疗已经取得了一些进展,其中有些已经被应用于基础研究或I.II期临床试验,随着研究的不断深入,免疫治疗将成为胰腺癌综合治疗的重要组成部分[58].8.中医中药治疗有关中医中药在胰腺癌综合治疗中的应用仍缺少大量的临床研究报道.但多数专家认为在以改善临床症状,减轻其他药物副反应方面具有一定的作用.9.其他治疗随着新技术的应用与开展,用于治疗胰腺癌的新方法不断完善,包括光动力治疗.高强度聚焦超声治疗以及纳米技术的应用等.综上所述,胰腺癌早期诊断早期治疗是关键所在.以手术治疗为主体的综合治疗是未来的发展方向.随着各学科的不断发展新技术的应用,抗癌药物的不断出现,改变了以往治疗胰腺癌的传统模式.既要规范化治疗,又要个体化.只有紧密结合,才能取得令人满意的效果.
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