醇和硫脲催化氧化法合成二氢嘧啶硫酮的研究【字数：9765】
二氢嘧啶硫酮是生物化学、有机化学、高分子化学里非常重要的物质，在合成药物、有机体、高分子中几乎随处可见。二氢嘧啶硫酮可以作为研制抗癌药物的先导物、抗病毒、抗疟剂和钙通道拮抗剂等作用，所以对二氢嘧啶硫酮的反应的研究有非常大的意义。但现阶段合成二氢嘧啶硫酮衍生物有产率低、环境污染大与操作工艺复杂等问题。本文研究的课题以醇和硫脲为原料，以Biginelli反应的反应机理为基础，采用高效、环保、可持续的方法在微波和无溶剂条件下NaNO3当氧化剂，[PyPS]3PW12O40为催化剂,直接催化氧化环缩聚成二氢嘧啶硫酮。采用控制变量法，通过对比催化剂的种类、数量，反应时的温度高低，反应所需时长，研究醇和硫脲催化氧化法合成二氢嘧啶硫酮的反应。以每组实验的产率为依据，把实验生产的目标产物通过红外测试仪和核磁共振氢谱等仪器进行分析研究得出最佳的反应条件，生成最优产物，对比这些实验研究的优缺点。本实验合成了多种高效廉价的杂多酸阴离子液体催化剂且形成了一条高效环保可持续的醇和硫脲催化氧化法合成二氢嘧啶硫酮的研究新路线。
Key words: Biginelli ;Dihydropyrimidine thione;Oxycyclic polycondensation; Catalyzer 目录
1.引言 1
1.1Biginelli反应 1
1.1.1Biginelli反应的简介 1
1.1.2反应机理 2
1.2 本课题研究的目的和意义 4
1.3 研究进展 4
2.实验部分 6
2.1实验仪器材料 6
2.1.1实验仪器 6
2.1.2药品参数 6
2.2 其他反应条件的确定 7
2.2.1确定催化剂 7
2.2.2确定催化剂用量 7
2.2.3确定氧化剂种类 7
2.2.4反应温度的确定 8
2.2.5 结论 8
2.3 醇和硫脲催化氧化法合成二氢嘧啶硫酮的反应 9
2.3.1苄基醇、乙酰乙酸乙酯和尿素的反应 9
2.3.2苄基醇、乙酰乙酸乙酯和硫脲的反应 10
2.3.3对甲基苄基醇、乙酰乙酸乙 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: @351916072@
酯和硫脲的反应 10
2.3.4对氯苄基醇、乙酰乙酸乙酯和硫脲的反应 11
2.3.5对硝基苄基醇、乙酰乙酸乙酯和硫脲的反应 11
2.3.6对甲基苄基醇、乙酰乙酸甲酯和硫脲的反应 12
2.3.7对硝基苄基醇、乙酰乙酸甲酯和硫脲的反应 13
3.实验结果讨论 14
3.1实验数据 14
3.2实验分析与讨论 14
3.3 合成波谱分析 15
3.4结论 24
参考文献 25
致谢 27
1.引言
1.1Biginelli反应
1.1.1Biginelli反应的简介
二氢嘧啶硫酮衍生物可通过Biginelli反应来合成。1893年的Biginelli反应，包括醛的一锅冷凝，β酮酸盐和尿素或硫脲直接得到功能化的二氢嘧啶硫酮，二氢嘧啶硫酮及其具有多种生物特性，被认为是最有用的MCR之一。[1]
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图1 经典的Biginelli反应方程式
今后很长一段时间，此反应拥有的巨大潜力和药理活性并未被挖掘探索。除了1930sFolkers[2]发表了一系列关于这方面的文章外，其他研究者们似乎都将这个反应遗忘了。在19701980，研究者对于此反应的研究兴趣有所回升，通过改变化合物的种类，合成了大量的多功能的二氢嘧啶硫酮类化合物。二氢嘧啶硫酮类化合物引发了人们对其药理活性的研究，因为吡啶类化合物被发现具有钙拮抗、降压图2、抗癌活性图3和a拮抗图4等活性。从这一伟大发现以后，人们对Biginelli反应的重视程度极大的提高，并且除了反应机理以外的，更多地将重点放在对条件的探索、改进及扩展合成范围上。近年来，出现了许多二氢嘧啶硫酮类似物的论文、专利。[3]
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图2降压性能
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图3抗癌活性 图4 a拮抗活性
自从发现这个反应后，许多化学家相继开发出不同的催化系统，如Bronsted酸或碱，金属Lewis酸、有机无机或多相催化剂[4]。关于直接从醇开始的Biginelli反应的参考文献比较少。最原始的Biginelli反应以β酮酯、醛和尿素或者硫脲三组分为原料，采用一锅多步环缩聚法在热无溶剂条件下的缩合。该类衍生物具有钙拮抗、降压和抗癌等活性，引起了越来越多的关注。但是最原始的Biginelli反应的反应时间很长、操作过程十分复杂、合成也十分困难、产率特别低所以这一反应短时间内很难推广。[5]
一锅多步环缩聚法在有机化学中，由于其原子经济性的提高，多重键形成效率高，能节约时间和能源，避免浪费和污染，所以此方法成为国内外研究的一个重要领域。在许多一锅多步环缩聚合成或多组分反应中醛类是广泛使用的底物。但是，醛类通常易与空气中的成分发生氧化易挥发具有不稳定性且有毒。在实际操作生产过程中，醛类必须在使用前仔细纯化，否则杂质不仅会影响醛的浓度，而且还会影响醛的活性。显然，这些缺点限制了醛在工业上的应用。为了实现环保和化学工业可持续发展的共同目标，使用更环保、易于回收的催化系统有助于最大限度地减少废物产生和提高催化剂效率。在过去的很长一段时间内科学家们都致力于研究高效绿色且环保的催化剂。其中，离子液体（ILS）作为传统有机溶剂或催化剂的环保高效替代品，具有很高的推广价值和环境保护意识。特别是，一系列以杂多阴离子为基础的ILS（hpails）是通过将Keggin杂多酸阴离子与含有特殊官能团的“特定任务”IL阳离子结合而制备的，最近成为新的杂交材料品种。此外，含有hpail的反应是传统酸催化或氧化有机转化的一种有吸引力的替代方法，因为这些它们操作简单、无毒、易于分离和重复使用。因此，hpail已被证明是绿色和可持续催化剂的新候选。[612]
1.1.2反应机理
虽然研究学者们引起了对二氢嘧啶硫酮类化合物的非常强烈兴趣，但是很多人对Biginelli反应的机理长时间都存在疑问，对其有不同的理解[13]。Folkers等认为强酸催化苦杏仁油和碳酰胺后，形成的中间体为N,N苯亚甲基二脲，然后它又转化为酰基亚胺正离子中间体，接着与1,3二羰基化合物缩合，生成开链的酰脲，最后分子内脱水成环得到产物。[14]
Key words: Biginelli ;Dihydropyrimidine thione;Oxycyclic polycondensation; Catalyzer 目录
1.引言 1
1.1Biginelli反应 1
1.1.1Biginelli反应的简介 1
1.1.2反应机理 2
1.2 本课题研究的目的和意义 4
1.3 研究进展 4
2.实验部分 6
2.1实验仪器材料 6
2.1.1实验仪器 6
2.1.2药品参数 6
2.2 其他反应条件的确定 7
2.2.1确定催化剂 7
2.2.2确定催化剂用量 7
2.2.3确定氧化剂种类 7
2.2.4反应温度的确定 8
2.2.5 结论 8
2.3 醇和硫脲催化氧化法合成二氢嘧啶硫酮的反应 9
2.3.1苄基醇、乙酰乙酸乙酯和尿素的反应 9
2.3.2苄基醇、乙酰乙酸乙酯和硫脲的反应 10
2.3.3对甲基苄基醇、乙酰乙酸乙 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: @351916072@
酯和硫脲的反应 10
2.3.4对氯苄基醇、乙酰乙酸乙酯和硫脲的反应 11
2.3.5对硝基苄基醇、乙酰乙酸乙酯和硫脲的反应 11
2.3.6对甲基苄基醇、乙酰乙酸甲酯和硫脲的反应 12
2.3.7对硝基苄基醇、乙酰乙酸甲酯和硫脲的反应 13
3.实验结果讨论 14
3.1实验数据 14
3.2实验分析与讨论 14
3.3 合成波谱分析 15
3.4结论 24
参考文献 25
致谢 27
1.引言
1.1Biginelli反应
1.1.1Biginelli反应的简介
二氢嘧啶硫酮衍生物可通过Biginelli反应来合成。1893年的Biginelli反应，包括醛的一锅冷凝，β酮酸盐和尿素或硫脲直接得到功能化的二氢嘧啶硫酮，二氢嘧啶硫酮及其具有多种生物特性，被认为是最有用的MCR之一。[1]
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图1 经典的Biginelli反应方程式
今后很长一段时间，此反应拥有的巨大潜力和药理活性并未被挖掘探索。除了1930sFolkers[2]发表了一系列关于这方面的文章外，其他研究者们似乎都将这个反应遗忘了。在19701980，研究者对于此反应的研究兴趣有所回升，通过改变化合物的种类，合成了大量的多功能的二氢嘧啶硫酮类化合物。二氢嘧啶硫酮类化合物引发了人们对其药理活性的研究，因为吡啶类化合物被发现具有钙拮抗、降压图2、抗癌活性图3和a拮抗图4等活性。从这一伟大发现以后，人们对Biginelli反应的重视程度极大的提高，并且除了反应机理以外的，更多地将重点放在对条件的探索、改进及扩展合成范围上。近年来，出现了许多二氢嘧啶硫酮类似物的论文、专利。[3]
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图2降压性能
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图3抗癌活性 图4 a拮抗活性
自从发现这个反应后，许多化学家相继开发出不同的催化系统，如Bronsted酸或碱，金属Lewis酸、有机无机或多相催化剂[4]。关于直接从醇开始的Biginelli反应的参考文献比较少。最原始的Biginelli反应以β酮酯、醛和尿素或者硫脲三组分为原料，采用一锅多步环缩聚法在热无溶剂条件下的缩合。该类衍生物具有钙拮抗、降压和抗癌等活性，引起了越来越多的关注。但是最原始的Biginelli反应的反应时间很长、操作过程十分复杂、合成也十分困难、产率特别低所以这一反应短时间内很难推广。[5]
一锅多步环缩聚法在有机化学中，由于其原子经济性的提高，多重键形成效率高，能节约时间和能源，避免浪费和污染，所以此方法成为国内外研究的一个重要领域。在许多一锅多步环缩聚合成或多组分反应中醛类是广泛使用的底物。但是，醛类通常易与空气中的成分发生氧化易挥发具有不稳定性且有毒。在实际操作生产过程中，醛类必须在使用前仔细纯化，否则杂质不仅会影响醛的浓度，而且还会影响醛的活性。显然，这些缺点限制了醛在工业上的应用。为了实现环保和化学工业可持续发展的共同目标，使用更环保、易于回收的催化系统有助于最大限度地减少废物产生和提高催化剂效率。在过去的很长一段时间内科学家们都致力于研究高效绿色且环保的催化剂。其中，离子液体（ILS）作为传统有机溶剂或催化剂的环保高效替代品，具有很高的推广价值和环境保护意识。特别是，一系列以杂多阴离子为基础的ILS（hpails）是通过将Keggin杂多酸阴离子与含有特殊官能团的“特定任务”IL阳离子结合而制备的，最近成为新的杂交材料品种。此外，含有hpail的反应是传统酸催化或氧化有机转化的一种有吸引力的替代方法，因为这些它们操作简单、无毒、易于分离和重复使用。因此，hpail已被证明是绿色和可持续催化剂的新候选。[612]
1.1.2反应机理
虽然研究学者们引起了对二氢嘧啶硫酮类化合物的非常强烈兴趣，但是很多人对Biginelli反应的机理长时间都存在疑问，对其有不同的理解[13]。Folkers等认为强酸催化苦杏仁油和碳酰胺后，形成的中间体为N,N苯亚甲基二脲，然后它又转化为酰基亚胺正离子中间体，接着与1,3二羰基化合物缩合，生成开链的酰脲，最后分子内脱水成环得到产物。[14]
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