拉罗替尼关键中间体化合物的合成研究【字数：8605】
摘 要拉罗替尼作为第一个强效、口服的广谱抗癌药，适用于不同肿瘤神经营养因子酪氨酸激酶受体基因融合的成年人和儿童。目前已经证明拉罗替尼在广泛的年龄和肿瘤类型的原肌蛋白受体激酶融合癌症中，具有持久的抗肿瘤活性作用和良好的耐受性。并且是第一种跨越所用传统定义的肿瘤类型，分子意义的肿瘤靶向治疗，有效肿瘤类型较宽.本文研究的是拉罗替尼重要中间体5-羟基-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成，该路线以3-氨基吡唑为底物经过乙酸酐进行氨基保护得到产物N-（1H-吡唑-3-基）乙酰胺乙酰、混酸进行硝化得到产物N-（4-硝基-1H-吡唑-3-基）乙酰胺、浓盐酸进行水解得到产物4-硝基-1H-吡唑-3-胺、与3-甲氧基丙烯酸甲酯进行关环得到目标产物5-羟基-3硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶。该路线系列实验流程简单易于操作、原料易得、反应时间均较短、后处理简单、产物易于获得，具有良好的工业化前景。
目录
1 引言 1
1.1 拉罗替尼介绍 1
1.2 国内外研究现状 2
1.3 本论文的目的和意义 6
2 实验部分 7
2.1实验仪器 7
2.2 实验原料 7
2.3 3氨基吡唑乙酰化 8
2.3.1 实验反应式 8
2.3.2 实验流程与后处理 9
2.4 N（1H吡唑3基）乙酰胺硝化 9
2.4.1 实验反应式 9
2.4.2 实验流程与后处理 9
2.5 N（4硝基1H吡唑3基）乙酰胺水解 10
2.5.1 实验反应式 10
2.5.2 实验流程与后处理 10
2.6 5羟基3硝基吡唑并[1,5a]嘧啶的合成 10
2.6.1 实验反应式 10
2.6.2 实验流程与后处理 10
3 实验数据与讨论 11
3.1 3氨基吡唑乙酰化实验数据 11
3.1.1 实验记录 11
3.1.2 波谱分析 12
3.2 N（1H吡唑3基）乙酰胺硝化实验数据 14
3.2.1 实验记录 14 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072^
3.2.2 波谱分析 15
3.3 N（4硝基1H吡唑3基）乙酰胺水解实验数据 17
3.3.1 实验记录 17
3.4 5羟基3硝基吡唑并[1,5a]嘧啶的合成实验数据 20
3.4.1 实验记录 20
3.4.2 波谱分析 21
3.5 实验总结 23
3.5.1 3氨基吡唑乙酰化 23
3.5.2 N（1H吡唑3基）乙酰胺硝化 23
3.5.3 N（4硝基1H吡唑3基）乙酰胺水解 24
3.5.4 5羟基3硝基吡唑并[1,5a]嘧啶的合成 24
4 结语 24
参考文献 25
致谢 27
1 引言
1.1 拉罗替尼介绍
原肌球蛋白相关激酶是由其高度同源性的原肌球蛋白相关激酶A、原肌球蛋白相关激酶B 、原肌球蛋白相关激酶C，通过神经营养因子酪氨酸激酶受体1、神经营养因子酪氨酸激酶受体 2、神经营养因子酪氨酸激酶受体3基因编码组成的一类神经生长因子受体[16]。原肌球蛋白相关激酶可以影响细胞代谢、凋亡、分化、增殖，癌症的产生是由于染色体变异产生神经营养因子酪氨酸激酶受体基因融合，进而使原肌球蛋白相关激酶调控失常导致的，目前靶向神经营养因子酪氨酸激酶受体融合基因的临床在研新药大多是通过与ATP 竞争结合位点结合来实现抑制激酶的催化活性[7]。拉罗替尼与其他原肌球蛋白相关激酶抑制剂相比更具竞争潜力。
拉罗替尼作为一种广谱肿瘤药，适用于治疗所有表达有原肌球蛋白相关激酶的肿瘤患者，许多癌症中都含有原肌球蛋白相关激酶融合，同时与肿瘤遗传和年龄无关。主要用于原肌球蛋白相关激酶融合基因突变为阳性的成人及儿童的不可手术切除或转移性实体瘤。
拉罗替尼最初由阿雷生物药品公司开发，2013 年授权给抗癌药公司Loxo 肿瘤学公司进行临床研究[8]，在2016 年7 月13 日，拉罗替尼被美国食品和药物管理局授予突破性药物资格。拉罗替尼已被证明在广泛的年龄和肿瘤类型的原肌蛋白受体激酶融合癌症中，具有持久的抗肿瘤活性作用和良好的耐受性。拉罗替尼将会成为第一个在成人和儿童中同时开发和批准的治疗药物，并且是第一种跨越所用传统定义的肿瘤类型，分子意义的肿瘤靶向治疗，有效肿瘤类型较宽，且明显的耐受性优势[9]。
2017年6 月4日，美国临床肿瘤学会年会上公布了拉罗替尼的临床试验结果，试验结果显示：在17 种不同类型晚期肿瘤患者（包括儿童和成年人）的临床试验中，使用；拉罗替尼治疗后76% 的患者达到缓解，并且拉罗替尼的缓解较持久，在开始治疗后79% 的患者缓解可持续12个月。适应症包括：肉瘤(sarcoma)、唾液腺瘤(salivary)、肺腺瘤(lung)、甲状腺瘤(thyroid)、胆管瘤cholangio)、结肠瘤(colon)、黑色素瘤(melanoma)、肠胃瘤(GIST)等13种肿瘤类型[10]。
2017 年12 月底，拉罗替尼申请用于治疗带有神经营养因子酪氨酸激酶受体融合基因的成人或儿童实体瘤。现已成为第一个获得美国食品和药物管理局批准的具有重大突破性疗法的抗癌药物，之前拉罗替尼已被美国食品和药物管理局 授予孤儿药资格和突破性疗法认定 [11]。
2018年11月27日，美国食品和药物管理局加速批准拜耳公司和Loxo 肿瘤学公司共同开发的泛癌种靶向药拉罗替尼上市，用于成人及儿童治疗携带神经营养因子酪氨酸激酶受体融合的局部晚期或转移性且没有已知的获得性抗性突变所产生的实体肿瘤，这意味着拉罗替尼是一种“广谱”抗癌药，不是针对某一个解剖位置的肿瘤，而是用于所有带有原肌球蛋白受体激酶的肿瘤患者，原肌球蛋白受体激酶融合广泛分布于许多癌症中。这是继默沙东公司健痊得之后，美国食品和药物管理局批准的第2种此类型产品[12]。
此次批准是基于拉罗替尼在多项临床试验中的表现：2018年2月新英格兰医学杂志发表三项安全性和有效性临床研究结果，该药用于治疗儿童和成人含有酪氨酸激酶受体（原肌球蛋白相关激酶）基因融合的肿瘤。选用3次临床试验，即Ⅰ期成人、Ⅱ期和Ⅰ/Ⅱ期儿童临床试验，含有原肌球蛋白相关激酶基因融合肿瘤的55名患者，不考虑先前使用的治疗方法或肿瘤组织部位。肿瘤包括婴儿纤维肉瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤、黑素瘤、甲状腺瘤、胃肠基质细胞瘤、唾液腺瘤等。10名产生药物抵抗的患者有神经营养因子酪氨酸激酶受体激酶突变，但80%患者仍继续用药[13]。
目录
1 引言 1
1.1 拉罗替尼介绍 1
1.2 国内外研究现状 2
1.3 本论文的目的和意义 6
2 实验部分 7
2.1实验仪器 7
2.2 实验原料 7
2.3 3氨基吡唑乙酰化 8
2.3.1 实验反应式 8
2.3.2 实验流程与后处理 9
2.4 N（1H吡唑3基）乙酰胺硝化 9
2.4.1 实验反应式 9
2.4.2 实验流程与后处理 9
2.5 N（4硝基1H吡唑3基）乙酰胺水解 10
2.5.1 实验反应式 10
2.5.2 实验流程与后处理 10
2.6 5羟基3硝基吡唑并[1,5a]嘧啶的合成 10
2.6.1 实验反应式 10
2.6.2 实验流程与后处理 10
3 实验数据与讨论 11
3.1 3氨基吡唑乙酰化实验数据 11
3.1.1 实验记录 11
3.1.2 波谱分析 12
3.2 N（1H吡唑3基）乙酰胺硝化实验数据 14
3.2.1 实验记录 14 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072^
3.2.2 波谱分析 15
3.3 N（4硝基1H吡唑3基）乙酰胺水解实验数据 17
3.3.1 实验记录 17
3.4 5羟基3硝基吡唑并[1,5a]嘧啶的合成实验数据 20
3.4.1 实验记录 20
3.4.2 波谱分析 21
3.5 实验总结 23
3.5.1 3氨基吡唑乙酰化 23
3.5.2 N（1H吡唑3基）乙酰胺硝化 23
3.5.3 N（4硝基1H吡唑3基）乙酰胺水解 24
3.5.4 5羟基3硝基吡唑并[1,5a]嘧啶的合成 24
4 结语 24
参考文献 25
致谢 27
1 引言
1.1 拉罗替尼介绍
原肌球蛋白相关激酶是由其高度同源性的原肌球蛋白相关激酶A、原肌球蛋白相关激酶B 、原肌球蛋白相关激酶C，通过神经营养因子酪氨酸激酶受体1、神经营养因子酪氨酸激酶受体 2、神经营养因子酪氨酸激酶受体3基因编码组成的一类神经生长因子受体[16]。原肌球蛋白相关激酶可以影响细胞代谢、凋亡、分化、增殖，癌症的产生是由于染色体变异产生神经营养因子酪氨酸激酶受体基因融合，进而使原肌球蛋白相关激酶调控失常导致的，目前靶向神经营养因子酪氨酸激酶受体融合基因的临床在研新药大多是通过与ATP 竞争结合位点结合来实现抑制激酶的催化活性[7]。拉罗替尼与其他原肌球蛋白相关激酶抑制剂相比更具竞争潜力。
拉罗替尼作为一种广谱肿瘤药，适用于治疗所有表达有原肌球蛋白相关激酶的肿瘤患者，许多癌症中都含有原肌球蛋白相关激酶融合，同时与肿瘤遗传和年龄无关。主要用于原肌球蛋白相关激酶融合基因突变为阳性的成人及儿童的不可手术切除或转移性实体瘤。
拉罗替尼最初由阿雷生物药品公司开发，2013 年授权给抗癌药公司Loxo 肿瘤学公司进行临床研究[8]，在2016 年7 月13 日，拉罗替尼被美国食品和药物管理局授予突破性药物资格。拉罗替尼已被证明在广泛的年龄和肿瘤类型的原肌蛋白受体激酶融合癌症中，具有持久的抗肿瘤活性作用和良好的耐受性。拉罗替尼将会成为第一个在成人和儿童中同时开发和批准的治疗药物，并且是第一种跨越所用传统定义的肿瘤类型，分子意义的肿瘤靶向治疗，有效肿瘤类型较宽，且明显的耐受性优势[9]。
2017年6 月4日，美国临床肿瘤学会年会上公布了拉罗替尼的临床试验结果，试验结果显示：在17 种不同类型晚期肿瘤患者（包括儿童和成年人）的临床试验中，使用；拉罗替尼治疗后76% 的患者达到缓解，并且拉罗替尼的缓解较持久，在开始治疗后79% 的患者缓解可持续12个月。适应症包括：肉瘤(sarcoma)、唾液腺瘤(salivary)、肺腺瘤(lung)、甲状腺瘤(thyroid)、胆管瘤cholangio)、结肠瘤(colon)、黑色素瘤(melanoma)、肠胃瘤(GIST)等13种肿瘤类型[10]。
2017 年12 月底，拉罗替尼申请用于治疗带有神经营养因子酪氨酸激酶受体融合基因的成人或儿童实体瘤。现已成为第一个获得美国食品和药物管理局批准的具有重大突破性疗法的抗癌药物，之前拉罗替尼已被美国食品和药物管理局 授予孤儿药资格和突破性疗法认定 [11]。
2018年11月27日，美国食品和药物管理局加速批准拜耳公司和Loxo 肿瘤学公司共同开发的泛癌种靶向药拉罗替尼上市，用于成人及儿童治疗携带神经营养因子酪氨酸激酶受体融合的局部晚期或转移性且没有已知的获得性抗性突变所产生的实体肿瘤，这意味着拉罗替尼是一种“广谱”抗癌药，不是针对某一个解剖位置的肿瘤，而是用于所有带有原肌球蛋白受体激酶的肿瘤患者，原肌球蛋白受体激酶融合广泛分布于许多癌症中。这是继默沙东公司健痊得之后，美国食品和药物管理局批准的第2种此类型产品[12]。
此次批准是基于拉罗替尼在多项临床试验中的表现：2018年2月新英格兰医学杂志发表三项安全性和有效性临床研究结果，该药用于治疗儿童和成人含有酪氨酸激酶受体（原肌球蛋白相关激酶）基因融合的肿瘤。选用3次临床试验，即Ⅰ期成人、Ⅱ期和Ⅰ/Ⅱ期儿童临床试验，含有原肌球蛋白相关激酶基因融合肿瘤的55名患者，不考虑先前使用的治疗方法或肿瘤组织部位。肿瘤包括婴儿纤维肉瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤、黑素瘤、甲状腺瘤、胃肠基质细胞瘤、唾液腺瘤等。10名产生药物抵抗的患者有神经营养因子酪氨酸激酶受体激酶突变，但80%患者仍继续用药[13]。
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