拉罗替尼关键中间体的合成工艺优化【字数：12094】
摘 要新兴抗肿瘤药物拉罗替尼作为TRK(酪氨酸激酶)小分子抑制剂的一种，适用年龄较广，有效肿瘤类型较宽，具有明显的耐受性优势，使其很有希望通过“篮子”临床试验而获批，成为第一个在成人和儿童中同时开发和批准的治疗药物。结合前人经验，本文以其关键中间体5-氯-3-硝基吡唑[1,5-a]嘧啶的合成工艺路线为研究对象，通过探索该中间体的各项合成工艺最优条件，如原料选择、原料配比、反应温度、反应时长、中控方法以及后处理过程等，以期获得一条安全、高效、绿色的工艺路线，以适应企业放大生产。同时，在探索工艺条件的各个过程中，本人获得了一些全新的合成思路，这些新思路的产生原因、工艺条件以及实验结果，也将在本文做详细阐述。
目 录
1. 前 言 1
1.1 拉罗替尼的合成路线 1
1.2 拉罗替尼关键中间体的合成路线 2
1.2.1 (2R)2(2,5二氟苯基)吡咯烷(3)的合成方法 2
1.2.2 S3羟基吡咯烷(7)的合成方法 4
1.2.3 5氯3硝基吡唑[1,5a]嘧啶(2)的合成方法 6
1.3 本课题的主要研究内容 6
1.3.1 立题分析 6
1.3.2 5氯3硝基吡唑[1,5a]嘧啶(2)的工艺优化 7
2. 实验部分 8
2.1试剂与仪器 8
2.1.1 主要药品 8
2.1.2 主要仪器 9
2.2 实验方法 10
2.2.1 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇钠(LOXO03)的合成(Step1) 10
2.2.2 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇(LOXO04)的合成①(Step2) 10
2.2.3 5氯吡唑并[1,5a]嘧啶(LOXO05)的合成①(Step5) 11
2.2.4 5氯3硝基吡唑[1,5a]嘧啶(LOXO06)的合成(Step4) 12
2.2.5 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇(LOXO04)的合成②(Step3) 13
2.2.6 5氯吡唑并[1,5a]嘧啶(LOXO05)的合成②(Step6) 14
3. 结果与讨论 15< *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
br /> 3.1 Michael加成反应机理研究 15
3.2 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇钠(LOXO03)的合成研究 15
3.2.1 甲醇钠与乙醇钠作为碱性催化剂的对比研究 15
3.2.2 不同反应当量的对比研究 16
3.2.3 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇钠(LOXO03)的合成路线研究小结 16
3.3 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇(LOXO04)的合成研究 16
3.3.1 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇(LOXO04)的合成路线对比研究 17
3.3.2 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇(LOXO04)的合成路线研究小结 17
3.4 5氯吡唑并[1,5a]嘧啶(LOXO05)的合成研究 17
3.4.1 相同当量及溶剂下5氯吡唑并[1,5a]嘧啶(LOXO05)的合成对比研究 17
3.4.2 未使用缚酸剂条件下5氯吡唑并[1,5a]嘧啶(LOXO05)的合成对比研究 18
3.4.3 5氯吡唑并[1,5a]嘧啶(LOXO05)的合成研究小结 18
3.5 5氯3硝基吡唑[1,5a]嘧啶(LOXO06)的合成研究 18
3.5.1 混酸硝化5氯吡唑并[1,5a]嘧啶(LOXO05)合成对比研究 19
3.5.2 5氯3硝基吡唑[1,5a]嘧啶(LOXO06)的合成研究小结 19
3.6 一锅法制备5氯3硝基吡唑[1,5a]嘧啶(LOXO06) 20
4. 结论与展望 21
4.1 研究结论 21
4.2 研究展望 21
5. 参考文献 22
6. 附 录 23
6.1 HPLC分析条件及各样品参考出峰时间 23
6.2 最佳工艺条件各步产物HPLC分析结果 24
6.2.1 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇钠(LOXO03)的液相图谱 24
6.2.2 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇(LOXO04)的液相图谱 25
6.2.3 5氯吡唑[1,5a]嘧啶(LOXO05)的液相图谱 26
6.2.4 5氯3硝基吡唑[1,5a]嘧啶(LOXO05)的液相图谱 27
6.3 各步产物的核磁共振H谱 28
6.3.1 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇钠(LOXO03)的核磁共振氢谱 28
6.3.2 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇(LOXO04)的核磁共振氢谱 28
6.3.3 5氯吡唑[1,5a]嘧啶(LOXO05)的核磁共振氢谱 29
6.3.4 5氯3硝基吡唑[1,5a]嘧啶(LOXO06)的核磁共振氢谱 29
7. 致 谢 30
1. 前 言
拉罗替尼(Larotrectinib,图11)，作为一种新兴的广谱抗肿瘤药物，用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶(TRK)的肿瘤患者[12]。由Array BioPharma率先开发，后授权给Loxo Oncology公司进行临床研究，于2016年7月13日被FDA授予突破性药物资格。有效肿瘤类型范围广，适用患者年龄宽，良好的耐受性优势，使其很有希望成为第一个在成人和儿童中同时开发和使用的分子意义上的肿瘤靶向治疗药物[5]。
拉罗替尼化学式为：C21H22F2N6O2,中文化学名为：(S)N(5((R)2(2,5二氟苯基)吡咯烷1基)吡唑并[1,5a]嘧啶3基)3羟基吡咯烷1甲酰胺，英文化学名为：(3S)N{5[(2R)2(2,5Difluorophenyl)1pyrrolidinyl]pyrazolo[1,5a]pyrimidin3yl}3hydroxy1pyrrolidinecarboxamide,分子量：428.435,CAS:1223403584。
目 录
1. 前 言 1
1.1 拉罗替尼的合成路线 1
1.2 拉罗替尼关键中间体的合成路线 2
1.2.1 (2R)2(2,5二氟苯基)吡咯烷(3)的合成方法 2
1.2.2 S3羟基吡咯烷(7)的合成方法 4
1.2.3 5氯3硝基吡唑[1,5a]嘧啶(2)的合成方法 6
1.3 本课题的主要研究内容 6
1.3.1 立题分析 6
1.3.2 5氯3硝基吡唑[1,5a]嘧啶(2)的工艺优化 7
2. 实验部分 8
2.1试剂与仪器 8
2.1.1 主要药品 8
2.1.2 主要仪器 9
2.2 实验方法 10
2.2.1 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇钠(LOXO03)的合成(Step1) 10
2.2.2 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇(LOXO04)的合成①(Step2) 10
2.2.3 5氯吡唑并[1,5a]嘧啶(LOXO05)的合成①(Step5) 11
2.2.4 5氯3硝基吡唑[1,5a]嘧啶(LOXO06)的合成(Step4) 12
2.2.5 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇(LOXO04)的合成②(Step3) 13
2.2.6 5氯吡唑并[1,5a]嘧啶(LOXO05)的合成②(Step6) 14
3. 结果与讨论 15< *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
br /> 3.1 Michael加成反应机理研究 15
3.2 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇钠(LOXO03)的合成研究 15
3.2.1 甲醇钠与乙醇钠作为碱性催化剂的对比研究 15
3.2.2 不同反应当量的对比研究 16
3.2.3 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇钠(LOXO03)的合成路线研究小结 16
3.3 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇(LOXO04)的合成研究 16
3.3.1 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇(LOXO04)的合成路线对比研究 17
3.3.2 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇(LOXO04)的合成路线研究小结 17
3.4 5氯吡唑并[1,5a]嘧啶(LOXO05)的合成研究 17
3.4.1 相同当量及溶剂下5氯吡唑并[1,5a]嘧啶(LOXO05)的合成对比研究 17
3.4.2 未使用缚酸剂条件下5氯吡唑并[1,5a]嘧啶(LOXO05)的合成对比研究 18
3.4.3 5氯吡唑并[1,5a]嘧啶(LOXO05)的合成研究小结 18
3.5 5氯3硝基吡唑[1,5a]嘧啶(LOXO06)的合成研究 18
3.5.1 混酸硝化5氯吡唑并[1,5a]嘧啶(LOXO05)合成对比研究 19
3.5.2 5氯3硝基吡唑[1,5a]嘧啶(LOXO06)的合成研究小结 19
3.6 一锅法制备5氯3硝基吡唑[1,5a]嘧啶(LOXO06) 20
4. 结论与展望 21
4.1 研究结论 21
4.2 研究展望 21
5. 参考文献 22
6. 附 录 23
6.1 HPLC分析条件及各样品参考出峰时间 23
6.2 最佳工艺条件各步产物HPLC分析结果 24
6.2.1 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇钠(LOXO03)的液相图谱 24
6.2.2 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇(LOXO04)的液相图谱 25
6.2.3 5氯吡唑[1,5a]嘧啶(LOXO05)的液相图谱 26
6.2.4 5氯3硝基吡唑[1,5a]嘧啶(LOXO05)的液相图谱 27
6.3 各步产物的核磁共振H谱 28
6.3.1 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇钠(LOXO03)的核磁共振氢谱 28
6.3.2 吡唑并[1,5a]嘧啶5醇(LOXO04)的核磁共振氢谱 28
6.3.3 5氯吡唑[1,5a]嘧啶(LOXO05)的核磁共振氢谱 29
6.3.4 5氯3硝基吡唑[1,5a]嘧啶(LOXO06)的核磁共振氢谱 29
7. 致 谢 30
1. 前 言
拉罗替尼(Larotrectinib,图11)，作为一种新兴的广谱抗肿瘤药物，用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶(TRK)的肿瘤患者[12]。由Array BioPharma率先开发，后授权给Loxo Oncology公司进行临床研究，于2016年7月13日被FDA授予突破性药物资格。有效肿瘤类型范围广，适用患者年龄宽，良好的耐受性优势，使其很有希望成为第一个在成人和儿童中同时开发和使用的分子意义上的肿瘤靶向治疗药物[5]。
拉罗替尼化学式为：C21H22F2N6O2,中文化学名为：(S)N(5((R)2(2,5二氟苯基)吡咯烷1基)吡唑并[1,5a]嘧啶3基)3羟基吡咯烷1甲酰胺，英文化学名为：(3S)N{5[(2R)2(2,5Difluorophenyl)1pyrrolidinyl]pyrazolo[1,5a]pyrimidin3yl}3hydroxy1pyrrolidinecarboxamide,分子量：428.435,CAS:1223403584。
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