pybox类配体的合成【字数：9273】
摘 要自二十世纪六十年起，经过五十多年的发展和全球众多有机科学家的努力，不对称催化反应逐渐能够适应更多的反应类型和反应条件，也有一些经典的研究成果被运用于工业生产当中，例如用来合成药物L-多巴、(S)-异丙甲草胺、(S)-奥美拉唑，极大促进了手性药物合成的发展。不对称催化合成的关键在于寻找合适的手性催化剂，不对称催化反应能够以很小当量的手性催化剂合成出大量的高立体选择性手性药物，但目前的手性催化剂只能适用于特定的反应类型或特定的底物条件。在不断发展过程中，成千上万的手性催化剂被发现并报道，其中双噁唑啉类配体是近些年来较受关注的优良手性配体之一，而在这其中，吡啶双噁唑啉类配体是较为重要的一类，其吡啶环的刚性结构及氮原子的路易斯碱性使得配体易与过渡金属配位，对称的化合物结构使得立体选择性大大增强，极易满足不对称催化反应所需的要求，针对特定的反应仅需对噁唑啉环相连的手性基团修饰即可。本论文主要内容为研究吡啶双噁唑啉类配体在不对称催化反应中的案例，并通过Nishiyama法和王克虎法分别以2,6-吡啶二甲酸和2,6-吡啶二甲酸二甲酯为原料合成Ph-Pybox、Bn-Pybox、iPr-Pybox。前者先通过将原料酰氯化再和相应氨基醇反应生成酰胺再氯化后通过分子内的SN2关环得到对应Pybox；后者先进行氨酯交换再使用对甲基苯磺酰氯和醇生成易离去基团（对甲苯磺酸）在碱性条件下直接关环获得对应Pybox。两种方法均获得纯度达标的目标配体，但在合成收率及环境保护方面有所差异。
目 录
1. 前言 1
2. Pybox类配体的概述 2
2.1 Pybox类配体的发现与发展 2
2.2 Pybox类配体及其络合物的结构与种类 2
2.3 Pybox类配体的合成 3
2.4 Pybox类配体的研究进展 5
2.5 Pybox类配体的应用 5
3. 不对称催化合成的概述 6
3.1 不对称催化合成的起源 6
3.2 不对称催化合成的发展 6
4. Pybox类配体作不对称催化反应催化剂的研究进展 7
4.1 不对称环丙烷化反应 7
4.2 不对称烯丙基化反应 7
4.3 不对称环 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
氧化及环氧开环反应 8
4.4 不对称DielsAlder反应 9
4.5 不对称偶联反应 10
5. 课题来源 10
6. 实验内容 11
6.1 主要的实验仪器与药品 11
6.1.1 仪器 11
6.1.2 药品 11
6.2 Pybox类配体的合成 12
6.2.1 PhPybox的合成 12
6.2.2 BnPybox的合成 13
6.2.3 iPrPybox的合成 14
7. 实验结果与分析 15
7.1 PhPybox的核磁分析 16
7.2 BnPybox的核磁分析 17
7.3 iPrPybox的核磁分析 18
8. 结论 19
参考文献 20
致谢 22
前言
手性是自然界的基础物性之一，广泛存在于我们的周围，它是区别生命物质与非生命物质的重要标志。在药物中，手性直接关系到药物的性质，如果忽视这种立体选择性的作用，将带来巨大的灾难。例如20世纪60年代发生的“反应停事件”，由于没有区分R构型和S构型而导致大量婴儿发育畸形，给无数家庭带来了巨大的痛苦，造成了恶劣的社会影响。
随着手性药物的应用越发的庞大，在巨大市场的推动下，各大制药公司加入到单一手性药物的开发之中，手性合成技术的发展因此获得了巨大的发展。其中最重要的合成方法就是不对称催化反应。
不对称催化合成反应可以通过及其少量的手性原始物质来大量生产单一的手性目标产物。并且其反应温和，立体选择性良好，是目前为止最经济最实用的量产型技术。由于种种好处，不对称催化合成反应被全世界的有机科学家们高度重视[1]。
设计不对称催化合成的重要环节是设计并合成出一个高效的手性催化剂，其中手性配体是催化剂进行不对称诱导和控制反应的命脉所在，因此科学家们要设计出大量的手性配体来满足各种各样的催化体系。在满足不对称催化反应的众多配体之中，含氮配体的过渡金属配合物展现出瞩目的重要性。相比较于其他类型的配体，含氮配体更容易取得高纯度，与此同时N原子与过渡金属元素能够形成更稳定的配位，因此具有C2对称性的手性吡啶二噁唑啉配体（简称Pybox类配体）已经广泛应用于不对称催化反应之中并表现出优异的手性诱导作用。
Pybox类配体的概述
2.1 Pybox类配体的发现与发展
近二十几年来Pybox类配体的不对称催化性能越来越受到重视，在各种不对称催化反应中都取得了较好的催化效果，如不对称环丙烷化反应[13]和氮杂环丙烷化反应[1416]、不对称DielsAlder反应[17]、1,3偶极环加成反应[18]、不对称氰化反应[19]等。Pybox类配体可以由各种β氨基醇作为手性前体来获得，因此其噁唑啉环相连的手性基团可以根据反应的需要来做适当的修饰来满足催化的要求。另外，Pybox类配体具有C2对称性大大减少了过渡态中非对映异构体的数量，这有助于提高反应的立体选择性从而得到良好的不对称催化反应的效果[2]。
1989年，Nishiyama首次报道了具有C2对称轴的三齿氮吡啶双噁唑啉配体及其铑(Ⅲ)配合物的合成，并对其在几种酮类化合物的硅氢化反应中表现出来的优异的对映选择性做了比较详细的研究[3]（如图1）。该项研究的发表立刻引起了众多有机科学家的注意，也因此发现Pybox类配体对于很多不对称催化反应都具有非常好的不对称诱导性能。自此，越来越多的化学工作者投入到了Pybox类配体的研究与应用之中。
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图1 (Nishiyama于1989年发表文献中的不对称硅氢化反应)
2.2 Pybox类配体及其络合物的结构与种类
Pybox类配体是由两个噁唑啉环通过吡啶环相连接的一类化合物（如图2a），大多由吡啶二羧酸及其衍生物作为原料与相应的氨基醇进行反应生成二酰胺醇，再通过在碱性条件下关环取得二噁唑啉基团。另外也有许多吡啶环被修饰的Pybox类配体的文献报道，如1992年Nishiyama等人[4]报道了在吡啶C4位取代的4XPybox（如图2b）。又以C4位取代的Pybox的合成文献为基础，在相关固相催化方面的研究被报道后，陆续又有在C4位引入聚合物的Pybox类配体的结构（如图2c）被引出，这类配体最大的不同在于加强了催化剂的可回收性能，并提高了相应金属络合物的催化活性。
Pybox类配体与一些金属特别是过渡金属络合后形成的催化剂有较好的不对称诱导性能。Pybox类配体常用于与过渡金属（Cu、Ni、Ru、Rh、Sc、Zn等）配位形成手性络合物催化剂，在实际使用中，常将过渡金属盐与配体直接以一定比例混合直接作用于反应体系。
目 录
1. 前言 1
2. Pybox类配体的概述 2
2.1 Pybox类配体的发现与发展 2
2.2 Pybox类配体及其络合物的结构与种类 2
2.3 Pybox类配体的合成 3
2.4 Pybox类配体的研究进展 5
2.5 Pybox类配体的应用 5
3. 不对称催化合成的概述 6
3.1 不对称催化合成的起源 6
3.2 不对称催化合成的发展 6
4. Pybox类配体作不对称催化反应催化剂的研究进展 7
4.1 不对称环丙烷化反应 7
4.2 不对称烯丙基化反应 7
4.3 不对称环 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
氧化及环氧开环反应 8
4.4 不对称DielsAlder反应 9
4.5 不对称偶联反应 10
5. 课题来源 10
6. 实验内容 11
6.1 主要的实验仪器与药品 11
6.1.1 仪器 11
6.1.2 药品 11
6.2 Pybox类配体的合成 12
6.2.1 PhPybox的合成 12
6.2.2 BnPybox的合成 13
6.2.3 iPrPybox的合成 14
7. 实验结果与分析 15
7.1 PhPybox的核磁分析 16
7.2 BnPybox的核磁分析 17
7.3 iPrPybox的核磁分析 18
8. 结论 19
参考文献 20
致谢 22
前言
手性是自然界的基础物性之一，广泛存在于我们的周围，它是区别生命物质与非生命物质的重要标志。在药物中，手性直接关系到药物的性质，如果忽视这种立体选择性的作用，将带来巨大的灾难。例如20世纪60年代发生的“反应停事件”，由于没有区分R构型和S构型而导致大量婴儿发育畸形，给无数家庭带来了巨大的痛苦，造成了恶劣的社会影响。
随着手性药物的应用越发的庞大，在巨大市场的推动下，各大制药公司加入到单一手性药物的开发之中，手性合成技术的发展因此获得了巨大的发展。其中最重要的合成方法就是不对称催化反应。
不对称催化合成反应可以通过及其少量的手性原始物质来大量生产单一的手性目标产物。并且其反应温和，立体选择性良好，是目前为止最经济最实用的量产型技术。由于种种好处，不对称催化合成反应被全世界的有机科学家们高度重视[1]。
设计不对称催化合成的重要环节是设计并合成出一个高效的手性催化剂，其中手性配体是催化剂进行不对称诱导和控制反应的命脉所在，因此科学家们要设计出大量的手性配体来满足各种各样的催化体系。在满足不对称催化反应的众多配体之中，含氮配体的过渡金属配合物展现出瞩目的重要性。相比较于其他类型的配体，含氮配体更容易取得高纯度，与此同时N原子与过渡金属元素能够形成更稳定的配位，因此具有C2对称性的手性吡啶二噁唑啉配体（简称Pybox类配体）已经广泛应用于不对称催化反应之中并表现出优异的手性诱导作用。
Pybox类配体的概述
2.1 Pybox类配体的发现与发展
近二十几年来Pybox类配体的不对称催化性能越来越受到重视，在各种不对称催化反应中都取得了较好的催化效果，如不对称环丙烷化反应[13]和氮杂环丙烷化反应[1416]、不对称DielsAlder反应[17]、1,3偶极环加成反应[18]、不对称氰化反应[19]等。Pybox类配体可以由各种β氨基醇作为手性前体来获得，因此其噁唑啉环相连的手性基团可以根据反应的需要来做适当的修饰来满足催化的要求。另外，Pybox类配体具有C2对称性大大减少了过渡态中非对映异构体的数量，这有助于提高反应的立体选择性从而得到良好的不对称催化反应的效果[2]。
1989年，Nishiyama首次报道了具有C2对称轴的三齿氮吡啶双噁唑啉配体及其铑(Ⅲ)配合物的合成，并对其在几种酮类化合物的硅氢化反应中表现出来的优异的对映选择性做了比较详细的研究[3]（如图1）。该项研究的发表立刻引起了众多有机科学家的注意，也因此发现Pybox类配体对于很多不对称催化反应都具有非常好的不对称诱导性能。自此，越来越多的化学工作者投入到了Pybox类配体的研究与应用之中。
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图1 (Nishiyama于1989年发表文献中的不对称硅氢化反应)
2.2 Pybox类配体及其络合物的结构与种类
Pybox类配体是由两个噁唑啉环通过吡啶环相连接的一类化合物（如图2a），大多由吡啶二羧酸及其衍生物作为原料与相应的氨基醇进行反应生成二酰胺醇，再通过在碱性条件下关环取得二噁唑啉基团。另外也有许多吡啶环被修饰的Pybox类配体的文献报道，如1992年Nishiyama等人[4]报道了在吡啶C4位取代的4XPybox（如图2b）。又以C4位取代的Pybox的合成文献为基础，在相关固相催化方面的研究被报道后，陆续又有在C4位引入聚合物的Pybox类配体的结构（如图2c）被引出，这类配体最大的不同在于加强了催化剂的可回收性能，并提高了相应金属络合物的催化活性。
Pybox类配体与一些金属特别是过渡金属络合后形成的催化剂有较好的不对称诱导性能。Pybox类配体常用于与过渡金属（Cu、Ni、Ru、Rh、Sc、Zn等）配位形成手性络合物催化剂，在实际使用中，常将过渡金属盐与配体直接以一定比例混合直接作用于反应体系。
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