三羰基化合物用于4羟基苯并呋喃骨架的合成研究
2,3-二羰基酯中心的羰基极易与醇、胺、羰基α位、酚邻位、富电芳胺邻位、富电烯烃等底物发生加成反应，通过进一步或多步反应，可被设计用于合成多种类型的环化骨架。采用1,3-环己二酮作为底物，则可用于合成4-羟基苯并呋喃衍生物。该类衍生物已被证明对致瘤细胞系具有选择性的细胞毒性，因而获得了较多的研究。然而传统合成该产物的方法较为局限，且存在反应步骤多、产率低的特点。结果表明可以通过实现多羰基化合物与1,3-环己二酮的高效串联反应，合成一系列4-羟基苯并呋喃衍生物。
目录
摘要 3
关键词 3
Abstract 3
keywords 3
引言 3
1 材料与方法 7
1．2 样品的合成及分析 7
1．2．1 重氮化合物的制备 7
1．2．2 三羰基化合物的制备 7
1．2．3 三羰基化合物与1,3环己二酮的环化反应条件优化 7
1．2．4 最佳条件下的底物拓展 8
1．2．5 反应机理推测 10
2 相关数据表征 11
3 讨论与总结 12
3．1 探究不同条件对合成目标产物产率的影响 12
3．2 探究不同底物对合成目标产物产率的影响 13
3．2 展望 13
致谢 13
参考文献 14
附录 15
三羰基化合物用于4羟基苯并呋喃骨架的合成研究
引言
多羰基化合物具有悠久的历史，作为一类高活性的合成原料，它吸引了几代科学家投身研究。1890年，Neufville和Pechmann[1]首次报道了第一个相邻多羰基化合物“1,3二苯基1,2,3三酮”的合成。此后经过一百多年的发展，其物理性质、化学性质、合成应用等方面得到了广泛的研究，成果卓著。多羰基化合物已被广泛应用于单元有机反应、串联反应，被用于多类杂环骨架的构建，被成功用于合成多种活性中间体、功能有机分子、天然产物、药物等。
三羰基化合物的合成一般从1,3二羰基化合物出发，经由多种策略得到。例如：亚胺水解、膦叶立德氧化、重氮化合物的氧化、经由2,2二溴化合 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
物在乙酸钠或者单线态氧作用、叶立德的氧化、烯胺氧化、1,3二羰基化合物经氟离子或强氧化剂作用、对硝基苯磺酰基基团的离去。结合实验研究表明在这些方法中通过重氮化合物的氧化有明显的优势：一方面重氮化合物可以通过1,3二羰基化合物的重氮转移方法得到，反应温和，几乎定量得到重氮化合物产物；另一方面，通过廉价易得的次氯酸叔丁酯的氧化，可以高收率的得到相应的三羰基化合物，整个方法温和，适合三羰基化合物的大量合成。因此在本项目中，优先使用该方法合成2,3二羰基酯衍生物，即从1,3二羰基酯出发，经重氮转移及氧化两步法合成相应的2,3二羰基酯。
2,3二羰基酯中心的羰基极易与醇、胺、羰基α位、酚邻位、富电芳胺邻位、富电烯烃等底物发生加成反应[2,89]，通过进一步或多步反应，可被设计用于合成多种类型的环化骨架。杂环化合物是合成多种药物和具有生物活性化合物的关键性原料和中间体，在医药、农业、精细化工领域具有极其重要的应用价值。在过去数十年里，2,3二羰基酯的化学性质得到详细深入的探索，其被设计并用于合成多种官能团化杂环化合物[89]，如呋喃环、吡咯环、咪唑环、吲哚环、异喹啉环、吡咯酮环、多元并环等。
四羰基化合物、五羰基化合物的合成应用极少得到关注，三羰基化合物的应用较为广泛，因此下面着重论述三羰基化合物（2,3二羰基酯作为代表）的发展历程：
1989年，Wasserman等人[10]将三羰基化合物应用到一类复杂生物碱的合成中。反应中采用脂肪胺与羰基的加成及后续吲哚参与的FriedelCrafts反应策略，“一锅法”高效的得到重要中间体（图1），该反应证明了在温和条件下，三羰基化合物中间高活性的羰基可以与氨基反应，生成CN键。
图1. 2,3二羰基酯用于生物碱的合成
1991年,Wasserman等人[11]，在乙烯基相邻三羰基酯的形成中运用A与伯胺的反应通过迈克尔攻击和羰基加成产生羟基吡咯烷酮羧酸酯B。（图2）
图2. 羟基吡咯烷酮羧酸酯的合成
1994年，Wasserman等人[12]报道了分子内仲醇对羰基的加成反应，经由后续酸催化脱水芳构化反应，高产率合成多取代的呋喃产物（图3），该反应证明了在温和条件下，三羰基化合物中间高活性的羰基可以与氨基反应，生成CO键。
图3. 2,3二羰基酯分子内环化构建呋喃环
1996年，D’Alessio, R等人[13]在新型灵菌红素衍生物的合成中用3,4二甲氧基苄胺将链烯基相邻三羰基酯A转化为羟基吡咯B （图4）
图4. 链烯基相邻三羰基酯A转化为羟基吡咯B
此外，三羰基化合物可以顺利与其它类型底物进行反应，高效构建CS、CC键。虽然过去一百多年来，多羰基化合物的合成应用取得了大量的研究成果，然而还存在较大的研究空间。我们拟结合最新的热点及研究理念，有望开发出新型的反应类型及应用。
2015年，我们报道了2,3二羰基酯与胺及酮的三组分反应，合成出一系列2乙烯基吡咯及4羟基吲哚衍生物（图5）。[14] 在苯甲酸的催化，三羰基化合物与苯胺及环己酮进行串联反应，生成2乙烯基吡咯衍生物。当使用1,3环己二酮为反应物时，需采用三氟乙酸为催化剂，反应才能高效进行。
图5. 2,3二羰基酯、胺、酮的三组分反应合成2乙烯基吡咯及4羟基吲哚衍生物
经过相关机理验证及推断，我们认为上述反应机理分为以下三步（图6）： 1、苯胺优先与环己酮进行缩合反应，生成亚胺产物，亚胺进一步转化成活性中间体烯胺；2、烯胺与2,3二羰基酯发生串联反应，经环化脱水得到中间体C；3、中间C进一步脱水，生成中间体D，随后D脱去氢质子以及发生后续氢转移重排反应，生成最终产物E。当使用1,3环己二酮为反应物时，产物E进一步发生氢转移重排，生成芳构化4羟基吲哚产物。
目录
摘要 3
关键词 3
Abstract 3
keywords 3
引言 3
1 材料与方法 7
1．2 样品的合成及分析 7
1．2．1 重氮化合物的制备 7
1．2．2 三羰基化合物的制备 7
1．2．3 三羰基化合物与1,3环己二酮的环化反应条件优化 7
1．2．4 最佳条件下的底物拓展 8
1．2．5 反应机理推测 10
2 相关数据表征 11
3 讨论与总结 12
3．1 探究不同条件对合成目标产物产率的影响 12
3．2 探究不同底物对合成目标产物产率的影响 13
3．2 展望 13
致谢 13
参考文献 14
附录 15
三羰基化合物用于4羟基苯并呋喃骨架的合成研究
引言
多羰基化合物具有悠久的历史，作为一类高活性的合成原料，它吸引了几代科学家投身研究。1890年，Neufville和Pechmann[1]首次报道了第一个相邻多羰基化合物“1,3二苯基1,2,3三酮”的合成。此后经过一百多年的发展，其物理性质、化学性质、合成应用等方面得到了广泛的研究，成果卓著。多羰基化合物已被广泛应用于单元有机反应、串联反应，被用于多类杂环骨架的构建，被成功用于合成多种活性中间体、功能有机分子、天然产物、药物等。
三羰基化合物的合成一般从1,3二羰基化合物出发，经由多种策略得到。例如：亚胺水解、膦叶立德氧化、重氮化合物的氧化、经由2,2二溴化合 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
物在乙酸钠或者单线态氧作用、叶立德的氧化、烯胺氧化、1,3二羰基化合物经氟离子或强氧化剂作用、对硝基苯磺酰基基团的离去。结合实验研究表明在这些方法中通过重氮化合物的氧化有明显的优势：一方面重氮化合物可以通过1,3二羰基化合物的重氮转移方法得到，反应温和，几乎定量得到重氮化合物产物；另一方面，通过廉价易得的次氯酸叔丁酯的氧化，可以高收率的得到相应的三羰基化合物，整个方法温和，适合三羰基化合物的大量合成。因此在本项目中，优先使用该方法合成2,3二羰基酯衍生物，即从1,3二羰基酯出发，经重氮转移及氧化两步法合成相应的2,3二羰基酯。
2,3二羰基酯中心的羰基极易与醇、胺、羰基α位、酚邻位、富电芳胺邻位、富电烯烃等底物发生加成反应[2,89]，通过进一步或多步反应，可被设计用于合成多种类型的环化骨架。杂环化合物是合成多种药物和具有生物活性化合物的关键性原料和中间体，在医药、农业、精细化工领域具有极其重要的应用价值。在过去数十年里，2,3二羰基酯的化学性质得到详细深入的探索，其被设计并用于合成多种官能团化杂环化合物[89]，如呋喃环、吡咯环、咪唑环、吲哚环、异喹啉环、吡咯酮环、多元并环等。
四羰基化合物、五羰基化合物的合成应用极少得到关注，三羰基化合物的应用较为广泛，因此下面着重论述三羰基化合物（2,3二羰基酯作为代表）的发展历程：
1989年，Wasserman等人[10]将三羰基化合物应用到一类复杂生物碱的合成中。反应中采用脂肪胺与羰基的加成及后续吲哚参与的FriedelCrafts反应策略，“一锅法”高效的得到重要中间体（图1），该反应证明了在温和条件下，三羰基化合物中间高活性的羰基可以与氨基反应，生成CN键。
图1. 2,3二羰基酯用于生物碱的合成
1991年,Wasserman等人[11]，在乙烯基相邻三羰基酯的形成中运用A与伯胺的反应通过迈克尔攻击和羰基加成产生羟基吡咯烷酮羧酸酯B。（图2）
图2. 羟基吡咯烷酮羧酸酯的合成
1994年，Wasserman等人[12]报道了分子内仲醇对羰基的加成反应，经由后续酸催化脱水芳构化反应，高产率合成多取代的呋喃产物（图3），该反应证明了在温和条件下，三羰基化合物中间高活性的羰基可以与氨基反应，生成CO键。
图3. 2,3二羰基酯分子内环化构建呋喃环
1996年，D’Alessio, R等人[13]在新型灵菌红素衍生物的合成中用3,4二甲氧基苄胺将链烯基相邻三羰基酯A转化为羟基吡咯B （图4）
图4. 链烯基相邻三羰基酯A转化为羟基吡咯B
此外，三羰基化合物可以顺利与其它类型底物进行反应，高效构建CS、CC键。虽然过去一百多年来，多羰基化合物的合成应用取得了大量的研究成果，然而还存在较大的研究空间。我们拟结合最新的热点及研究理念，有望开发出新型的反应类型及应用。
2015年，我们报道了2,3二羰基酯与胺及酮的三组分反应，合成出一系列2乙烯基吡咯及4羟基吲哚衍生物（图5）。[14] 在苯甲酸的催化，三羰基化合物与苯胺及环己酮进行串联反应，生成2乙烯基吡咯衍生物。当使用1,3环己二酮为反应物时，需采用三氟乙酸为催化剂，反应才能高效进行。
图5. 2,3二羰基酯、胺、酮的三组分反应合成2乙烯基吡咯及4羟基吲哚衍生物
经过相关机理验证及推断，我们认为上述反应机理分为以下三步（图6）： 1、苯胺优先与环己酮进行缩合反应，生成亚胺产物，亚胺进一步转化成活性中间体烯胺；2、烯胺与2,3二羰基酯发生串联反应，经环化脱水得到中间体C；3、中间C进一步脱水，生成中间体D，随后D脱去氢质子以及发生后续氢转移重排反应，生成最终产物E。当使用1,3环己二酮为反应物时，产物E进一步发生氢转移重排，生成芳构化4羟基吲哚产物。
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