香豆素芳基化衍生物的合成
摘要：香豆素作为一类重要的杂环化合物，广泛存在于天然植物及微生物的代谢产物中。香豆素类衍生物具有良好的生物活性，广泛应用于医药、农药、染料及光学等领域[1]。含有芳基的杂环香豆素是一类重要的香豆素类衍生物，具有抗肿瘤、抗凝血、抗过敏、抗菌、抗氧化等活性。本论文以4-羟基香豆素为中间产物，在催化剂4-二甲氨基吡啶和溶剂甲苯的存在下进行分子间环合从而合成出杂环类香豆素衍生物，包括2种呋喃环并香豆素类衍生物和5种吡喃环并香豆素类衍生物，并对杂环类香豆素衍生物的氧化脱氢条件进行了探索，最终得到了3个脱氢后的芳基化产物，其中两个已通过核磁鉴定。重要中间体及目标产物均进行了熔点、核磁和质谱的表征。
目录
摘要 1
关键词 1
Abstract 1
Key words 1
引言 1
1 试剂与仪器 3
1．1 实验仪器 3
1．2 实验试剂 4
2. 合成路线 4
2.1 2,4二羟基苯乙酮的合成 5
2.2 醚化产物的合成 5
2.3 4羟基7烷氧基取代香豆素类衍生物的合成 6
2.4 吡喃环并香豆素类衍生物的合成 7
2.5 呋喃环并香豆素类衍生物的合成 8
2.6 杂环并香豆素类衍生物的氧化脱氢反应 8
3. 结果与分析（部分产物数据分析） 9
3.1 2甲氧基7,8,9,10四氢5,12二氧代蒽6,11二酮 (3a) 9
3.2 2烯丙氧基7,8,9,10四氢5,12二氧代蒽6,11二酮 (3b) 9
3.3 2丁烷氧基7,8,9,10四氢5,12二氧代蒽6,11二酮 (3c) 9
3.4 7,8,9,10四氢5,12二氧代蒽6,11二酮 (3e) 10
3.5 5,12二氧代蒽6,11二酮（4e） 10
3.6 3丁烷氧基苯并[4,5]呋喃[3,2c]6酮的合成（4f） 10
4. 讨论 10
4.1 4羟基香豆素衍生物合成研究 10
4.2 不同类型的卤代烃醚化反应条件的对比 11
4.3 吡喃环并香
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: 3 5 1 9 1 6 0 7 2
豆素类衍生物合成条件的探究 11
4.4 7,8,9,10四氢5,12二氧代蒽6,11二酮氧化脱氢条件的探索 11
4.5 含不同杂环的香豆素衍生物氧化脱氢条件的比较 12
5. 结论 12
致谢 14
参考文献 15
附录A：部分化合物的表征图 16
香豆素芳基化衍生物的合成
引言
引言
香豆素，最早发现于1820年,广泛存在于植物及微生物的代谢产物中，是一类具有1,2苯并吡喃酮母核结构的天然杂环化合物的总称,所以又称香豆内酯、邻羟基肉桂酸内酯。香豆素类物质包括芳基香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素、双氢香豆素、氨基酸香豆素等，它们具有抗细菌、抗凝血、抗炎症以及抗肿瘤等活性[2]，而且还具有独特的光化学和光物理性质。因此，香豆素衍生物在农药、生物医药、染料及有机荧光材料等很多领域都具有非常广泛的应用[3]。所以,合成新型的香豆素衍生物一直是有机合成工作者们研究的一个热点。
天然的香豆素衍生物一般都是香豆素母环中的苯环部位被修饰的衍生物,经研究发现香豆素3,4位也是活性基团,而且更容易发生反应[4]。因此，本课题致力于合成香豆素母环中3,4位取代的吡喃型香豆素衍生物，并通过DDQ氧化脱氢引入芳基环，合成出一系列的吡喃香豆素芳基化衍生物，最后通过生物活性测试检测目标化合物的杀菌活性。含有芳基的杂环香豆素作为一类重要的香豆素类衍生物，其广泛存在于藤黄科、豆科、茜草科、芸香科、西番莲科、菊科和金星蕨科等植物中。其中4芳基香豆素类化合物是第一个被分离出来的该类化合物，是从藤黄科的红厚壳种子中分离出来的海棠果内酯,直到1957年其结构才得到确定。含有芳基的杂环香豆素类化合物具有显著的药理活性,可以用于制备抗菌、抗拒疾、抗肿瘤、抗病毒、抗过敏、消炎、抗HIV病毒、抗原虫、抗糖尿病、抗氧化等药物,很多农药和中药都含有此类化合物[5,6]。
基于芳基香豆素丰富的生物活性，化学研究者们通过对香豆素分子的拼合和衍生化，设计合成出了大量新型结构的芳基香豆素类化合物。2000年，徐嵩[7]等人设计合成出了一系列芳基香豆素化合物，该类化合物中包含维甲结构特征（化合物A），具有显著的抗肿瘤活性。2006年，Vilar[8]等人又合成出一系列的白藜芦醇杂合分子B1、B2、B3，研究结果表明这类香豆素化合物具有潜在抗凝血活性。
图1 香豆素化合物A及白藜芦醇杂合分子B1、B2、B3
2007年，M.波皮拉等[9]人报道了一种靶向BcLxL的新型有效抗癌分子，即3芳基喹啉2酮衍生物(D、E、F)，化合物结构如下图2：
图2 3芳基喹啉2酮衍生物(D、E、F)
2010年，肖春芬等[10]报道了一种具有体外抗肿瘤活性的3芳基香豆素类化合物。运用拼合原理设计合成了多个系列的3芳基香豆素类化合物，其中的部分化合物表现出很强的抗肿瘤活性，这对后续研究有一定的参考意义。
2011年，孙捷等[11]成功合成了3,4二氢4芳基香豆素类化合物(G)，并对其生物活性进行了研究，结果显示部分化合物具有良好的抗氧化活性。后来该课题组又研究合成出了一系列4芳基香豆素类化合物(H)，研究结果表明该类化合物发现有抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗血管异常增生、抗疟疾等生物活性[12]。2012年，Zhao等[13]通过分子拼合原理成功合成出一个具有明显的抗乳腺肿瘤细胞增殖活性的化合物J。2013年，李帅[14]研究了3,4二芳基香豆素(I)的抗肿瘤活性及与DNA相互作用，结果显示该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。
图3 芳基香豆素类化合物(G、H、I、J)
这些研究结果表明，结构交叉修饰化合物的设计合成及生物活性研究是目前有机合成中一个比较好的研究思路。因此，致力于新型芳基香豆素化合物的设计合成及其活性研究将是很有意义的工作。
本研究课题是以2,4二羟基苯乙酮为起始原料，首先和不同的卤代烃发生亲核取代反应，得到的醚化产物进一步与碳酸二乙酯通过邻羟基苯乙酮法进行成环反应，从而得到一系列4羟基香豆素衍生物。然后再分别与2环己酮甲酸乙酯、2氯环己酮发生缩合反应，生成一系列含有杂环并香豆素类衍生物，最后通过氧化脱氢合成出一系列的香豆素芳基化衍生物。
因此，找到合适的氧化剂对最后一步的脱氢反应至关重要，结合相关文献调研，2,3二氯5,6二氰对苯醌(DDQ)是一类常用的用于脱氢反应的氧化剂，主要应用于氢化的芳香杂环化合物，像吡咯类[15]，吡唑类，三唑类，吡啶类，吡嗪类[16]，呋喃类等大多数杂环芳香化合物都可以用这种方法来合成。DDQ是一类广泛应用的醌类氧化剂，它不仅氧化效率高而且性质稳定[17]，但由于氧化反应会有副产物氢醌类化合物产生，因此DDQ参与的氧化反应需要在惰性溶剂中进行，如甲苯，苯，二氧六环，四氢呋喃或者乙酸，其中二氧六环和烃类溶剂最为广泛。另外，由于DDQ在空气中易氧化，因此大部分DDQ参与的反应都需要在无水无氧的条件下进行。
目录
摘要 1
关键词 1
Abstract 1
Key words 1
引言 1
1 试剂与仪器 3
1．1 实验仪器 3
1．2 实验试剂 4
2. 合成路线 4
2.1 2,4二羟基苯乙酮的合成 5
2.2 醚化产物的合成 5
2.3 4羟基7烷氧基取代香豆素类衍生物的合成 6
2.4 吡喃环并香豆素类衍生物的合成 7
2.5 呋喃环并香豆素类衍生物的合成 8
2.6 杂环并香豆素类衍生物的氧化脱氢反应 8
3. 结果与分析（部分产物数据分析） 9
3.1 2甲氧基7,8,9,10四氢5,12二氧代蒽6,11二酮 (3a) 9
3.2 2烯丙氧基7,8,9,10四氢5,12二氧代蒽6,11二酮 (3b) 9
3.3 2丁烷氧基7,8,9,10四氢5,12二氧代蒽6,11二酮 (3c) 9
3.4 7,8,9,10四氢5,12二氧代蒽6,11二酮 (3e) 10
3.5 5,12二氧代蒽6,11二酮（4e） 10
3.6 3丁烷氧基苯并[4,5]呋喃[3,2c]6酮的合成（4f） 10
4. 讨论 10
4.1 4羟基香豆素衍生物合成研究 10
4.2 不同类型的卤代烃醚化反应条件的对比 11
4.3 吡喃环并香
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: 3 5 1 9 1 6 0 7 2
豆素类衍生物合成条件的探究 11
4.4 7,8,9,10四氢5,12二氧代蒽6,11二酮氧化脱氢条件的探索 11
4.5 含不同杂环的香豆素衍生物氧化脱氢条件的比较 12
5. 结论 12
致谢 14
参考文献 15
附录A：部分化合物的表征图 16
香豆素芳基化衍生物的合成
引言
引言
香豆素，最早发现于1820年,广泛存在于植物及微生物的代谢产物中，是一类具有1,2苯并吡喃酮母核结构的天然杂环化合物的总称,所以又称香豆内酯、邻羟基肉桂酸内酯。香豆素类物质包括芳基香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素、双氢香豆素、氨基酸香豆素等，它们具有抗细菌、抗凝血、抗炎症以及抗肿瘤等活性[2]，而且还具有独特的光化学和光物理性质。因此，香豆素衍生物在农药、生物医药、染料及有机荧光材料等很多领域都具有非常广泛的应用[3]。所以,合成新型的香豆素衍生物一直是有机合成工作者们研究的一个热点。
天然的香豆素衍生物一般都是香豆素母环中的苯环部位被修饰的衍生物,经研究发现香豆素3,4位也是活性基团,而且更容易发生反应[4]。因此，本课题致力于合成香豆素母环中3,4位取代的吡喃型香豆素衍生物，并通过DDQ氧化脱氢引入芳基环，合成出一系列的吡喃香豆素芳基化衍生物，最后通过生物活性测试检测目标化合物的杀菌活性。含有芳基的杂环香豆素作为一类重要的香豆素类衍生物，其广泛存在于藤黄科、豆科、茜草科、芸香科、西番莲科、菊科和金星蕨科等植物中。其中4芳基香豆素类化合物是第一个被分离出来的该类化合物，是从藤黄科的红厚壳种子中分离出来的海棠果内酯,直到1957年其结构才得到确定。含有芳基的杂环香豆素类化合物具有显著的药理活性,可以用于制备抗菌、抗拒疾、抗肿瘤、抗病毒、抗过敏、消炎、抗HIV病毒、抗原虫、抗糖尿病、抗氧化等药物,很多农药和中药都含有此类化合物[5,6]。
基于芳基香豆素丰富的生物活性，化学研究者们通过对香豆素分子的拼合和衍生化，设计合成出了大量新型结构的芳基香豆素类化合物。2000年，徐嵩[7]等人设计合成出了一系列芳基香豆素化合物，该类化合物中包含维甲结构特征（化合物A），具有显著的抗肿瘤活性。2006年，Vilar[8]等人又合成出一系列的白藜芦醇杂合分子B1、B2、B3，研究结果表明这类香豆素化合物具有潜在抗凝血活性。
图1 香豆素化合物A及白藜芦醇杂合分子B1、B2、B3
2007年，M.波皮拉等[9]人报道了一种靶向BcLxL的新型有效抗癌分子，即3芳基喹啉2酮衍生物(D、E、F)，化合物结构如下图2：
图2 3芳基喹啉2酮衍生物(D、E、F)
2010年，肖春芬等[10]报道了一种具有体外抗肿瘤活性的3芳基香豆素类化合物。运用拼合原理设计合成了多个系列的3芳基香豆素类化合物，其中的部分化合物表现出很强的抗肿瘤活性，这对后续研究有一定的参考意义。
2011年，孙捷等[11]成功合成了3,4二氢4芳基香豆素类化合物(G)，并对其生物活性进行了研究，结果显示部分化合物具有良好的抗氧化活性。后来该课题组又研究合成出了一系列4芳基香豆素类化合物(H)，研究结果表明该类化合物发现有抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗血管异常增生、抗疟疾等生物活性[12]。2012年，Zhao等[13]通过分子拼合原理成功合成出一个具有明显的抗乳腺肿瘤细胞增殖活性的化合物J。2013年，李帅[14]研究了3,4二芳基香豆素(I)的抗肿瘤活性及与DNA相互作用，结果显示该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。
图3 芳基香豆素类化合物(G、H、I、J)
这些研究结果表明，结构交叉修饰化合物的设计合成及生物活性研究是目前有机合成中一个比较好的研究思路。因此，致力于新型芳基香豆素化合物的设计合成及其活性研究将是很有意义的工作。
本研究课题是以2,4二羟基苯乙酮为起始原料，首先和不同的卤代烃发生亲核取代反应，得到的醚化产物进一步与碳酸二乙酯通过邻羟基苯乙酮法进行成环反应，从而得到一系列4羟基香豆素衍生物。然后再分别与2环己酮甲酸乙酯、2氯环己酮发生缩合反应，生成一系列含有杂环并香豆素类衍生物，最后通过氧化脱氢合成出一系列的香豆素芳基化衍生物。
因此，找到合适的氧化剂对最后一步的脱氢反应至关重要，结合相关文献调研，2,3二氯5,6二氰对苯醌(DDQ)是一类常用的用于脱氢反应的氧化剂，主要应用于氢化的芳香杂环化合物，像吡咯类[15]，吡唑类，三唑类，吡啶类，吡嗪类[16]，呋喃类等大多数杂环芳香化合物都可以用这种方法来合成。DDQ是一类广泛应用的醌类氧化剂，它不仅氧化效率高而且性质稳定[17]，但由于氧化反应会有副产物氢醌类化合物产生，因此DDQ参与的氧化反应需要在惰性溶剂中进行，如甲苯，苯，二氧六环，四氢呋喃或者乙酸，其中二氧六环和烃类溶剂最为广泛。另外，由于DDQ在空气中易氧化，因此大部分DDQ参与的反应都需要在无水无氧的条件下进行。
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