含砜基的吲哚衍生物的合成及杀菌活性
摘要： 本论文的主要工作是基于活性亚结构拼接原理，报道了高效构建新型吲哚噁二唑-2-砜类化合物的合成方法。众所周知，砜类化合物不仅是有机合成中的重要中间体，而且多数具有广谱的生物活性，在杀虫、杀菌、除草、治疗肿瘤、抗病毒、治疗HIV-1等诸多药物中均表现出良好的作用，已广泛应用于农药和医药等领域。基于以天然产物Pimprinine及其类似物为先导结构出发，合成了含噁二唑的Pimprinine类衍生物，由于生物活性不够理想，我们试图对其进行结构的优化改造，即本文所要阐述的：引入砜基。在实验工作中，我们以较为成熟的方法合成2-硫醇-5-(吲哚-3-基)-1,3,4-噁二唑，再将其进行亲核取代合成得到2-硫醚-5-(吲哚-3-基)-1,3,4-噁二唑衍生物。在硫醚类吲哚衍生物的杀菌活性不是很理想的前提下，基于活性亚结构拼接原理，我们选择在硫醚结构上引入含吸电子基团的砜基结构，即催化氧化所合成的硫醚，并在后期工作中进行杀菌活性的测定。
目录
摘要 1
关键词 1
Abstract 1
Key words 1
1、引言 2
1.1基于天然产物的农药研究背景 2
1.2前期工作和文献调研 3
1.3课题提出 4
1.4合成路线的设计和选择 5
1.4.1 双氧水钨酸钠体系 5
1.4.2 有机过氧酸 5
1.4.3 卤素和卤素化合物 6
1.4.4 次氯酸钠乙腈体系 6
2、实验部分： 6
2.1 仪器 6
2.2 试剂 6
2.3 合成部分 7
2.3.1 2硫醇5(吲哚3基)1,3,4噁二唑的合成 7
2.3.3 2硫醚5(吲哚3基)1,3,4噁二唑衍生物的合成 7
2.3.4 2砜基5(吲哚3基)1,3,4噁二唑衍生物合成 8
3、结果与讨论 8
参考文献 10
致谢 11
附录 12
含砜基的吲哚衍生物的合成及其杀菌活性
引言
1. 引言
1.1基于天然产物的农药研究背
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: 3_5_1_9_1_6_0_7_2
景
近年来农药领域不断强调绿色农药化学的理念，人们以天然产物为先导结构的新农药创制成为了一个热门的科研领域。天然产物具有来源广泛、结构多样和环境友好等特点。基于天然产物的农药化学分子设计和结构优化具有相当的类似性，一旦获知作用机理和相应的活性基团，便会催生一批崭新的农药品种，这对农药化学的发展具有重要的科学意义和应用价值。在天然产物为先导来开发创制新型药物的过程中，从广泛存在于动植物及微生物中发现具有优异生物活性的先导结构并对其做结构改造，是天然产物农药研究的核心工作[13]。
研究天然产物的重点不是直接利用它 ,而是以其为先导化合物开发活性更优的天然产物替代品。只有如此，才能保护有限的资源 ,更好的为人类持续发展服务。在农药创制研究中以天然产物为先导化合物进行研究、开发新农药品种的方法仍将是一种有效的方法。因为以具有活性的天然产物为先导化合物不仅可以更快、更经济的发现活性更优的类似物，而且因其内在的性能是产品更易符合环境保护与持续发展之需要。
但是，大多数天然产物存在活性弱、稳定性低、类药性差等缺点，因此农药科学家们仍然需要根据其依然存在的不足，进行针对性的进行结构改造和优化工作。例如：杀菌剂中，当今世界销售额最大的品种甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，就是基于从蘑菇中分离得到的稳定性和活性水平都较差的天然产物Strobilurin A和Oudemansin A，进行结构优化改造得到的(如图1)。研究工作发现其作用靶标为真菌线粒体电子传递链中的复合物III，迄今为止通过结构优化开发出20多个品种，其中最早开发出来的嘧菌酯，2013年市场销售额已突破13亿美元。国内也有类似的自主知识产权杀菌剂上市，如沈阳化工研究院开发的丁香菌酯，华中师范大学开发的苯噻菌酯等[46]。
图1 源于天然产物分子的杀菌剂创制图例
然而，由于农药的多次使用、过量使用和不当使用等原因，传统农药面临着非常严峻的抗性问题，由真菌、细菌和病毒引起的病害因其繁殖周期短、突发性强、传播速度快等特点，使农作物生长受抑制，有些地区出现变质或减产，有时甚至造成大面积死亡，往往造成重大损失，给国家粮食安全带来严重威胁。
正是由于这些原因，客观上就要求我们不断地开发具有新型骨架结构、新颖作用机制的杀菌剂品种来满足农业生产的需求。鉴于天然产物为先导结构的农药开发取得的巨大成功，农药科学家们越来越多地将新农药开发的目光投向了天然产物，通过模拟和修饰天然产物来获得全新的农药品种。
在这个背景下，具有杀菌活性的天然产物Pimprinine及其类似物引起了我们的关注。
1.2前期工作和文献调研
Pimprinine是1963年首次从链霉菌Streptomyces pimprina的培养液中分离出来的一种吲哚生物碱，根据先正达公司的生物活性数据，它具有一定的抗菌活性。此外, 4位氯代的Pimprinine类似物streptochlorin，也表现出一定的抗菌活性。以此为研究基础，章维华课题组张明智等人做了更进一步的工作，他们将其噁唑环上进行一系列的修饰和改造，同时将噁唑变成噁二唑，合成了一系列具有较好抗菌活性的Pimprinine类衍生物（如图2）
图2 Pimprinine和Streptochlorin的修饰改造图例
实验后发现，修饰改造后的Pimprinine类衍生物在生物活性的测试中表现出了一定的杀菌活性，但是并不是十分理想。因此，为了继续提高其活性，我们决定设计相应的实验路线对这类化合物进行结构的优化和改造。
有报道称，早在20世纪60年代,砜类抑菌化合物就被用于防治作物上的各种病菌,主要的农药品种有氧化萎锈灵、抑菌灵、对甲抑菌灵、硝基砜等。砜类化合物作为一种新型高效的杀菌剂具有以下特点：较高的杀菌活性，对非靶标生物具有高度的安全性。主要防治对象有：稻瘟病、叶斑病、晚疫病、锈病和枯萎病,对作物药害低，属于植物保护性杀菌剂,兼有预防治疗的活性,具有高效、低毒、安全和良好的内吸传导等特性[7]。
相关的研究含砜基的吲哚衍生物的文章有很多 ；
1992年Kleefeld等人(Kleefeld G,et a1.1992)合成了5苯基嗯二唑甲砜类化合物(见图3) 生物活性测试表明，在l * 104 mg/kg浓度下，当化合物的噁二唑砜5位R基分别为对氯苯基和3,4二氯苯基时，对灰霉病菌(B.cinema)的预防效果均为100%；R为间氯苯基时，预防效果为99%；R为邻氯苯基时，预防效果为0 ,R=对甲氧基苯基时，预防效果为52%：噁二唑砜5位R基为对硝基苯基时，预防效果为60%；R=对甲基苯基时，预防效果为55%。在5*106mg/kg浓度下，当化合物的R=对氯苯基时，对黑星病菌(V.inaequalis)的预防效果为93%。可以看出，取代基在苯环的对位时，预防效果最好；且苯环上取代基为吸电子基的预防效果要比供电子基的预防效果好[7]。
图3 5苯基噁二唑甲砜类化合物
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摘要 1
关键词 1
Abstract 1
Key words 1
1、引言 2
1.1基于天然产物的农药研究背景 2
1.2前期工作和文献调研 3
1.3课题提出 4
1.4合成路线的设计和选择 5
1.4.1 双氧水钨酸钠体系 5
1.4.2 有机过氧酸 5
1.4.3 卤素和卤素化合物 6
1.4.4 次氯酸钠乙腈体系 6
2、实验部分： 6
2.1 仪器 6
2.2 试剂 6
2.3 合成部分 7
2.3.1 2硫醇5(吲哚3基)1,3,4噁二唑的合成 7
2.3.3 2硫醚5(吲哚3基)1,3,4噁二唑衍生物的合成 7
2.3.4 2砜基5(吲哚3基)1,3,4噁二唑衍生物合成 8
3、结果与讨论 8
参考文献 10
致谢 11
附录 12
含砜基的吲哚衍生物的合成及其杀菌活性
引言
1. 引言
1.1基于天然产物的农药研究背
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: 3_5_1_9_1_6_0_7_2
景
近年来农药领域不断强调绿色农药化学的理念，人们以天然产物为先导结构的新农药创制成为了一个热门的科研领域。天然产物具有来源广泛、结构多样和环境友好等特点。基于天然产物的农药化学分子设计和结构优化具有相当的类似性，一旦获知作用机理和相应的活性基团，便会催生一批崭新的农药品种，这对农药化学的发展具有重要的科学意义和应用价值。在天然产物为先导来开发创制新型药物的过程中，从广泛存在于动植物及微生物中发现具有优异生物活性的先导结构并对其做结构改造，是天然产物农药研究的核心工作[13]。
研究天然产物的重点不是直接利用它 ,而是以其为先导化合物开发活性更优的天然产物替代品。只有如此，才能保护有限的资源 ,更好的为人类持续发展服务。在农药创制研究中以天然产物为先导化合物进行研究、开发新农药品种的方法仍将是一种有效的方法。因为以具有活性的天然产物为先导化合物不仅可以更快、更经济的发现活性更优的类似物，而且因其内在的性能是产品更易符合环境保护与持续发展之需要。
但是，大多数天然产物存在活性弱、稳定性低、类药性差等缺点，因此农药科学家们仍然需要根据其依然存在的不足，进行针对性的进行结构改造和优化工作。例如：杀菌剂中，当今世界销售额最大的品种甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，就是基于从蘑菇中分离得到的稳定性和活性水平都较差的天然产物Strobilurin A和Oudemansin A，进行结构优化改造得到的(如图1)。研究工作发现其作用靶标为真菌线粒体电子传递链中的复合物III，迄今为止通过结构优化开发出20多个品种，其中最早开发出来的嘧菌酯，2013年市场销售额已突破13亿美元。国内也有类似的自主知识产权杀菌剂上市，如沈阳化工研究院开发的丁香菌酯，华中师范大学开发的苯噻菌酯等[46]。
图1 源于天然产物分子的杀菌剂创制图例
然而，由于农药的多次使用、过量使用和不当使用等原因，传统农药面临着非常严峻的抗性问题，由真菌、细菌和病毒引起的病害因其繁殖周期短、突发性强、传播速度快等特点，使农作物生长受抑制，有些地区出现变质或减产，有时甚至造成大面积死亡，往往造成重大损失，给国家粮食安全带来严重威胁。
正是由于这些原因，客观上就要求我们不断地开发具有新型骨架结构、新颖作用机制的杀菌剂品种来满足农业生产的需求。鉴于天然产物为先导结构的农药开发取得的巨大成功，农药科学家们越来越多地将新农药开发的目光投向了天然产物，通过模拟和修饰天然产物来获得全新的农药品种。
在这个背景下，具有杀菌活性的天然产物Pimprinine及其类似物引起了我们的关注。
1.2前期工作和文献调研
Pimprinine是1963年首次从链霉菌Streptomyces pimprina的培养液中分离出来的一种吲哚生物碱，根据先正达公司的生物活性数据，它具有一定的抗菌活性。此外, 4位氯代的Pimprinine类似物streptochlorin，也表现出一定的抗菌活性。以此为研究基础，章维华课题组张明智等人做了更进一步的工作，他们将其噁唑环上进行一系列的修饰和改造，同时将噁唑变成噁二唑，合成了一系列具有较好抗菌活性的Pimprinine类衍生物（如图2）
图2 Pimprinine和Streptochlorin的修饰改造图例
实验后发现，修饰改造后的Pimprinine类衍生物在生物活性的测试中表现出了一定的杀菌活性，但是并不是十分理想。因此，为了继续提高其活性，我们决定设计相应的实验路线对这类化合物进行结构的优化和改造。
有报道称，早在20世纪60年代,砜类抑菌化合物就被用于防治作物上的各种病菌,主要的农药品种有氧化萎锈灵、抑菌灵、对甲抑菌灵、硝基砜等。砜类化合物作为一种新型高效的杀菌剂具有以下特点：较高的杀菌活性，对非靶标生物具有高度的安全性。主要防治对象有：稻瘟病、叶斑病、晚疫病、锈病和枯萎病,对作物药害低，属于植物保护性杀菌剂,兼有预防治疗的活性,具有高效、低毒、安全和良好的内吸传导等特性[7]。
相关的研究含砜基的吲哚衍生物的文章有很多 ；
1992年Kleefeld等人(Kleefeld G,et a1.1992)合成了5苯基嗯二唑甲砜类化合物(见图3) 生物活性测试表明，在l * 104 mg/kg浓度下，当化合物的噁二唑砜5位R基分别为对氯苯基和3,4二氯苯基时，对灰霉病菌(B.cinema)的预防效果均为100%；R为间氯苯基时，预防效果为99%；R为邻氯苯基时，预防效果为0 ,R=对甲氧基苯基时，预防效果为52%：噁二唑砜5位R基为对硝基苯基时，预防效果为60%；R=对甲基苯基时，预防效果为55%。在5*106mg/kg浓度下，当化合物的R=对氯苯基时，对黑星病菌(V.inaequalis)的预防效果为93%。可以看出，取代基在苯环的对位时，预防效果最好；且苯环上取代基为吸电子基的预防效果要比供电子基的预防效果好[7]。
图3 5苯基噁二唑甲砜类化合物
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