二氢嘧啶类药物活性化合物的绿色合成研究（一）
二氢嘧啶类药物活性化合物的绿色合成研究（一）[20200411153621]
摘要
二氢嘧啶类化合物具有良好的药物活性和合成抗癌药物的先导物。因此,近年来二氢嘧啶类化合的合成成为了科学领域的重要课题。本论文是以传统的Biginelli反应为基础，结合当今社会先进的科学技术，在绿色化学发展的大趋势下而进行的科学探究。本论文研究的主要内容有，首先合成多种杂多酸离子液体剂，并以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素为基准反应物对催化剂进行筛选（主要内容有催化的效率，催化剂回收再利用的效率），得到[PSPy]3PW12O40催化的效果最好；其次在确定的催化剂[PSPy]3PW12O40的基础上以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素为基准反应物对三组原料的比例、反应的时间、反应的温度进行确定，得到反应的比例为1:1.5:1.5、反应的时间为30分钟、反应的温度为130℃；最后在上述确定的条件下分别研究不同的芳香醛类、乙酰乙酸乙酯类和尿素(硫素)的反应情况，得到这一类反应较为试用的反应条件，扩展了反应的底物。最终我们可以得出利用杂多酸离子液体做催化可以高效的合成二氢嘧啶类化合物，且很好的符合了绿色化学的要求。
*查看完整论文请 +Q: 3 5 1 9 1 6 0 7 2
关键字:二氢嘧啶衍生物杂多酸离子液体苯甲醛乙酰乙酸乙酯尿素
目 录
1.引言 1
1.1 二氢嘧啶衍生物的应用 2
1.1.1 二氢嘧啶衍生物的简介 2
1.1.2 二氢嘧啶衍生物在制药中的应用 2
1.2 二氢嘧啶衍生物的合成 3
1.2.1 二氢嘧啶衍生物的催化合成 4
1.2.2 二氢嘧啶衍生物的固相合成法 4
1.2.3 二氢嘧啶衍生物的微波促进合成法 5
1.2.4 二氢嘧啶衍生物的超声合成法 5
1.2.5 二氢嘧啶衍生物的其他合成法 5
1.3 绿色化学的简介 5
1.3.1 绿色化学的定义 5
1.3.2 绿色化学的进展 6
1.3.3 绿色化学的研究 6
1.3.4 离子液体的简介 7
1.4 本论文的目的和意义 7
2.实验部分 7
2.1 主要实验仪器和原料 7
2.1.1 主要原料及物理性质 7
2.1.2 实验仪器 8
2.2 二氢嘧啶化合物的合成 9
2.2.1 杂多酸离子液体催化剂的合成 9
2.2.2 二氢嘧啶化合物的合成 9
3. 实验结果与讨论 10
3.1 催化剂的筛选和比例的确定 10
3.1.1催化剂的确定 10
3.1.2反应比例的确定 11
3.1.3对催化剂[PSPy]3PW12O40的循环再利用的测试 12
3.2 二氢嘧啶衍生物的合成和后期的处理。 12
3.2.1 二氢嘧啶衍生物的合成 12
3.2.2 后期的处理 13
3.2.3 反应的小结 15
3.3 红外吸收光谱分析，核磁共振氢谱分析和核磁共振碳谱分析 15
3.4 实验的总结 20
参考文献 21
致谢 23
附录 24
1.引言
近年来的研究发现, 有部分二氢嘧啶类化合物具有重要的药理活性, 可以作为钙通道剂、抗过敏剂、降压剂、拮抗剂等[1]。二氢嘧啶类化合物还可以作为合成抗癌药物的重要原料[2]。从海洋生物中可以提取一些具有生物活性的生物碱，而这些生物碱中含有二氢嘧啶类化合物。因此,近年来二氢嘧啶类化合的合成成为了科学领域的重要课题。
早在1893年, 意大利化学家Biginelli首次报道在浓盐酸催化作用下,利用芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素三组分“一锅煮法” 合成了3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮以及其衍生物的方法称为 Biginelli 反应或 Biginelli 缩合[3]。该方法虽然简单方便，但该反应存在反应时间长，反应效率低，反应产率低等缺点。因此，科研者们在不断的寻找并合成新的催化剂和探索并优化合成方法。
在过去的几十年里, 离子液体[4]( ionic liquid, 简称 IL) 作为“清洁”的溶剂和新的催化剂体系正在受到广大的科研者们关注[5]。离子液体是一类由有机阳离子和有机或无机阴离子构成的在室温或接近室温下呈液态的盐[6]。与一般熔融盐的区别在于离子液体的熔点低于100°C，有的甚至低于室温。和传统的有机溶剂和电解质相比，离子液体具有诸多的优点：如蒸气压低、不易挥发、不易燃易爆、无毒，液态存在温度范围较宽，热稳定性好和化学稳定性高，溶解性好，可以循环使用对环境无污染等[7]。
2004年，Bourlinos等人[8]首次报道了一种含有Keggin结构的磷钨酸液态衍生物,其制备是在75°C下将10g的固体杂多酸H3PW12O4和7g的含有聚乙二醇的季胺离子液体(CH3)(C18H37)N+[(CH2CH2O)nH][(CH2CH2O)mH]Cl-通过质子H+的交换得到，这种液态的杂多酸盐具有很多优点，不仅具有低蒸汽压、热稳定性好、电离度高、黏度高等谱通离子液体的特性,而且具有与杂多酸相似的高导电性能。
目前，杂多酸离子液体的主要应用于催化酯化反应、酯交换反应等一些简单的基元反应，如王军等人[9]合成了以磷钨酸为阴离子(图1-1)，酸性有机基团为阳离子的杂多酸类离子液体（ [MIMPS]3PW12O40、 [PyPS]3PW12O40、 [TEAPS]3PW12O40），该种类杂多酸离子液体可以作为反应诱导的自我分离催化剂，在反应过程中分离的阴阳离子可溶于反应物，待反应结束后可以通过一些方法使离子液体催化剂与产物进行分离，然后提纯从而实现了催化剂的重复利用。
本论文研究主要内容是筛选不同的筛选出最优的液体离子催化剂，并在确定的离子催化剂下对芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素进行催化合成，从而得到该反应最优的反应温度、反应比例、反应时间。然后再在上述确定的条件下分别研究不同的芳香醛类、乙酰乙酸乙酯类和尿素(硫素)的反应情况，从而得到这一类反应较为通用的反应条件。
图1-1 新型的杂多酸离子液体催化剂
1.1 二氢嘧啶衍生物的应用
1.1.1 二氢嘧啶衍生物的简介
从上个世纪七十年代开始[10]，二氢嘧啶衍生物被引入到医药中，便成为有机钙通道领域研究最多的一类物质，同时二氢嘧啶衍生物也是合成心血管疾病（如高血压、心律不齐、心绞痛等）药物不可或缺的成分。直到九十年代末[11]，许多二氢嘧啶衍生物（例如化合物3,4-二氢嘧啶-2（1H）-酮结构如图1-2）才陆续被合成出来，有的已经作为药物在市场中销售。近年来[12]研究发现带有硫唑嘌呤二氢嘧啶具有优于没有带有硫唑嘌呤的二氢嘧啶类钙离子通道的药理性质，受到广大研究者的关注。
图1-2 二氢嘧啶化合物的结构式
1.1.2 二氢嘧啶衍生物在制药中的应用
二氢嘧啶衍生物具有非常广泛的生物活性[13]例如：抗病毒作用、抗肿瘤作用、抗菌作用、抗炎作用，还具有钙离子通道的调节作用、拮抗剂[1]、降血压作用（如图1-3的分子具有降血压的作用）, 以及具有很强的抗HIV [14]作用（图1-4的分子具有抗HIV作用）等；此外，从海洋生物中可以提取一些具有生物活性的生物碱，而这些生物碱中含有二氢嘧啶类化合物[2]。 因此，二氢嘧啶类化合物成为近年来生物活性有机杂环化合物研究的热门课题之一，而受到广大科研者的关注。
图1-3 分子具有降血压的作用
图1-4 分子具有抗HIV作用
1.2 二氢嘧啶衍生物的合成
早在1893年, 意大利化学家Biginelli首次报道以浓盐酸作为催化剂, 以芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素三组分作为原料，以“一锅煮法”作为合成的方法，合成了3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮（图1-5）。因此，该方法被后人称为 Biginelli 反应或 Biginelli 缩合[4]。该方法虽然简单方便，但该反应存在反应时间长，反应效率低，反应产率等缺点。因此，科研者们在不断的寻找并合成新的催化剂和探索并优化合成方法。
图1-5 Biginelli缩合的合成法
1.2.1 二氢嘧啶衍生物的催化合成
1998 年Hu[15]发现在四氢呋喃介质中用BF3·Et2O/CuCl 作催化剂, 加热回流15~ 18h, 得到了二氢嘧啶衍生物, 产率比经典的Biginelli反应提高了近二成。在同一年, Kappe[16]发现利用多磷酸酯也能高效的催化Biginelli反应, 产率也得到了大幅的提高。
摘要
二氢嘧啶类化合物具有良好的药物活性和合成抗癌药物的先导物。因此,近年来二氢嘧啶类化合的合成成为了科学领域的重要课题。本论文是以传统的Biginelli反应为基础，结合当今社会先进的科学技术，在绿色化学发展的大趋势下而进行的科学探究。本论文研究的主要内容有，首先合成多种杂多酸离子液体剂，并以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素为基准反应物对催化剂进行筛选（主要内容有催化的效率，催化剂回收再利用的效率），得到[PSPy]3PW12O40催化的效果最好；其次在确定的催化剂[PSPy]3PW12O40的基础上以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素为基准反应物对三组原料的比例、反应的时间、反应的温度进行确定，得到反应的比例为1:1.5:1.5、反应的时间为30分钟、反应的温度为130℃；最后在上述确定的条件下分别研究不同的芳香醛类、乙酰乙酸乙酯类和尿素(硫素)的反应情况，得到这一类反应较为试用的反应条件，扩展了反应的底物。最终我们可以得出利用杂多酸离子液体做催化可以高效的合成二氢嘧啶类化合物，且很好的符合了绿色化学的要求。
*查看完整论文请 +Q: 3 5 1 9 1 6 0 7 2
关键字:二氢嘧啶衍生物杂多酸离子液体苯甲醛乙酰乙酸乙酯尿素
目 录
1.引言 1
1.1 二氢嘧啶衍生物的应用 2
1.1.1 二氢嘧啶衍生物的简介 2
1.1.2 二氢嘧啶衍生物在制药中的应用 2
1.2 二氢嘧啶衍生物的合成 3
1.2.1 二氢嘧啶衍生物的催化合成 4
1.2.2 二氢嘧啶衍生物的固相合成法 4
1.2.3 二氢嘧啶衍生物的微波促进合成法 5
1.2.4 二氢嘧啶衍生物的超声合成法 5
1.2.5 二氢嘧啶衍生物的其他合成法 5
1.3 绿色化学的简介 5
1.3.1 绿色化学的定义 5
1.3.2 绿色化学的进展 6
1.3.3 绿色化学的研究 6
1.3.4 离子液体的简介 7
1.4 本论文的目的和意义 7
2.实验部分 7
2.1 主要实验仪器和原料 7
2.1.1 主要原料及物理性质 7
2.1.2 实验仪器 8
2.2 二氢嘧啶化合物的合成 9
2.2.1 杂多酸离子液体催化剂的合成 9
2.2.2 二氢嘧啶化合物的合成 9
3. 实验结果与讨论 10
3.1 催化剂的筛选和比例的确定 10
3.1.1催化剂的确定 10
3.1.2反应比例的确定 11
3.1.3对催化剂[PSPy]3PW12O40的循环再利用的测试 12
3.2 二氢嘧啶衍生物的合成和后期的处理。 12
3.2.1 二氢嘧啶衍生物的合成 12
3.2.2 后期的处理 13
3.2.3 反应的小结 15
3.3 红外吸收光谱分析，核磁共振氢谱分析和核磁共振碳谱分析 15
3.4 实验的总结 20
参考文献 21
致谢 23
附录 24
1.引言
近年来的研究发现, 有部分二氢嘧啶类化合物具有重要的药理活性, 可以作为钙通道剂、抗过敏剂、降压剂、拮抗剂等[1]。二氢嘧啶类化合物还可以作为合成抗癌药物的重要原料[2]。从海洋生物中可以提取一些具有生物活性的生物碱，而这些生物碱中含有二氢嘧啶类化合物。因此,近年来二氢嘧啶类化合的合成成为了科学领域的重要课题。
早在1893年, 意大利化学家Biginelli首次报道在浓盐酸催化作用下,利用芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素三组分“一锅煮法” 合成了3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮以及其衍生物的方法称为 Biginelli 反应或 Biginelli 缩合[3]。该方法虽然简单方便，但该反应存在反应时间长，反应效率低，反应产率低等缺点。因此，科研者们在不断的寻找并合成新的催化剂和探索并优化合成方法。
在过去的几十年里, 离子液体[4]( ionic liquid, 简称 IL) 作为“清洁”的溶剂和新的催化剂体系正在受到广大的科研者们关注[5]。离子液体是一类由有机阳离子和有机或无机阴离子构成的在室温或接近室温下呈液态的盐[6]。与一般熔融盐的区别在于离子液体的熔点低于100°C，有的甚至低于室温。和传统的有机溶剂和电解质相比，离子液体具有诸多的优点：如蒸气压低、不易挥发、不易燃易爆、无毒，液态存在温度范围较宽，热稳定性好和化学稳定性高，溶解性好，可以循环使用对环境无污染等[7]。
2004年，Bourlinos等人[8]首次报道了一种含有Keggin结构的磷钨酸液态衍生物,其制备是在75°C下将10g的固体杂多酸H3PW12O4和7g的含有聚乙二醇的季胺离子液体(CH3)(C18H37)N+[(CH2CH2O)nH][(CH2CH2O)mH]Cl-通过质子H+的交换得到，这种液态的杂多酸盐具有很多优点，不仅具有低蒸汽压、热稳定性好、电离度高、黏度高等谱通离子液体的特性,而且具有与杂多酸相似的高导电性能。
目前，杂多酸离子液体的主要应用于催化酯化反应、酯交换反应等一些简单的基元反应，如王军等人[9]合成了以磷钨酸为阴离子(图1-1)，酸性有机基团为阳离子的杂多酸类离子液体（ [MIMPS]3PW12O40、 [PyPS]3PW12O40、 [TEAPS]3PW12O40），该种类杂多酸离子液体可以作为反应诱导的自我分离催化剂，在反应过程中分离的阴阳离子可溶于反应物，待反应结束后可以通过一些方法使离子液体催化剂与产物进行分离，然后提纯从而实现了催化剂的重复利用。
本论文研究主要内容是筛选不同的筛选出最优的液体离子催化剂，并在确定的离子催化剂下对芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素进行催化合成，从而得到该反应最优的反应温度、反应比例、反应时间。然后再在上述确定的条件下分别研究不同的芳香醛类、乙酰乙酸乙酯类和尿素(硫素)的反应情况，从而得到这一类反应较为通用的反应条件。
图1-1 新型的杂多酸离子液体催化剂
1.1 二氢嘧啶衍生物的应用
1.1.1 二氢嘧啶衍生物的简介
从上个世纪七十年代开始[10]，二氢嘧啶衍生物被引入到医药中，便成为有机钙通道领域研究最多的一类物质，同时二氢嘧啶衍生物也是合成心血管疾病（如高血压、心律不齐、心绞痛等）药物不可或缺的成分。直到九十年代末[11]，许多二氢嘧啶衍生物（例如化合物3,4-二氢嘧啶-2（1H）-酮结构如图1-2）才陆续被合成出来，有的已经作为药物在市场中销售。近年来[12]研究发现带有硫唑嘌呤二氢嘧啶具有优于没有带有硫唑嘌呤的二氢嘧啶类钙离子通道的药理性质，受到广大研究者的关注。
图1-2 二氢嘧啶化合物的结构式
1.1.2 二氢嘧啶衍生物在制药中的应用
二氢嘧啶衍生物具有非常广泛的生物活性[13]例如：抗病毒作用、抗肿瘤作用、抗菌作用、抗炎作用，还具有钙离子通道的调节作用、拮抗剂[1]、降血压作用（如图1-3的分子具有降血压的作用）, 以及具有很强的抗HIV [14]作用（图1-4的分子具有抗HIV作用）等；此外，从海洋生物中可以提取一些具有生物活性的生物碱，而这些生物碱中含有二氢嘧啶类化合物[2]。 因此，二氢嘧啶类化合物成为近年来生物活性有机杂环化合物研究的热门课题之一，而受到广大科研者的关注。
图1-3 分子具有降血压的作用
图1-4 分子具有抗HIV作用
1.2 二氢嘧啶衍生物的合成
早在1893年, 意大利化学家Biginelli首次报道以浓盐酸作为催化剂, 以芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素三组分作为原料，以“一锅煮法”作为合成的方法，合成了3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮（图1-5）。因此，该方法被后人称为 Biginelli 反应或 Biginelli 缩合[4]。该方法虽然简单方便，但该反应存在反应时间长，反应效率低，反应产率等缺点。因此，科研者们在不断的寻找并合成新的催化剂和探索并优化合成方法。
图1-5 Biginelli缩合的合成法
1.2.1 二氢嘧啶衍生物的催化合成
1998 年Hu[15]发现在四氢呋喃介质中用BF3·Et2O/CuCl 作催化剂, 加热回流15~ 18h, 得到了二氢嘧啶衍生物, 产率比经典的Biginelli反应提高了近二成。在同一年, Kappe[16]发现利用多磷酸酯也能高效的催化Biginelli反应, 产率也得到了大幅的提高。
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