二氢嘧啶类药物活性化合物的绿色合成研究（三）
二氢嘧啶类药物活性化合物的绿色合成研究（三）[20200411155032]
摘要
二氢嘧啶衍生物在医学领域的应用广泛，因此人们越来越重视二氢嘧啶衍生物的合成。离子液体因其具有独特的绿色催化、高活性和热稳定性好等特点而符合绿色化学的要求。杂多酸类离子液体中的无机阴离子是由杂多酸构成的，杂多酸离子液体在一些氧化、脱水和缩合反应中都表现出优良的催化活性和易回收循环的性质，而此次实验研究则充分利用了杂多酸离子液体的绿色催化性能。以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素为反应模型，对离子液体催化剂的催化性能进行筛选，催化剂[PS-Py]3PW12O40产率最高。针对催化活性最高的催化剂进行反应条件优化，得出最优化的实验条件。最优化的反应条件为：苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素和催化剂的投料摩尔比为1:1.5:1.5:0.03，反应温度120-130℃。以优化的实验条件对反应进行扩展，通过改变不同的底物，对反应适用范围进行探索，产率能达到89％-94％。对Biginelli反应的绿色合成进行研究，实现了二氢嘧啶类化合物的无溶剂绿色合成，为二氢嘧啶类化合物的合成提供了绿色合成新途径。
*查看完整论文请 +Q: 3 5 1 9 1 6 0 7 2
关键字:二氢嘧啶绿色化学杂多酸离子液体
Key Words:Dihydropyrimidine;Green Chemistry;Heteropolyacid ionic liquids目 录
1.引言 1
1.1 二氢嘧啶衍生物的应用 1
1.1.1 二氢嘧啶衍生物的简介 .......1
1.1.2 二氢嘧啶衍生物在医药中的应用 1
1.2 二氢嘧啶衍生物的合成 2
1.2.1 Biginelli法合成二氢嘧啶衍生物 2
1.2.2其他方法合成二氢嘧啶衍生物 2
1.3 绿色化学的简介 3
1.2.1 绿色化学的定义 ......3
1.2.2 绿色化学的进展 3
1.2.3 绿色催化剂杂多酸离子液体 6
1.4本论文的目的和意义 8
2.实验部分 8
2.1主要实验仪器和原料 8
2.1.1实验仪器 8
2.1.2 主要原料及物理性质 ..8
2.2二氢嘧啶化合物的合成 8
2.2.1 反应原理 8
2.2.2 制备步骤 9
3.实验结果与讨论 10结语 17
参考文献 18
致谢 20
1.引言
1.1 二氢嘧啶衍生物的应用
1.1.1 二氢嘧啶衍生物的简介
二氢嘧啶衍生物是指以经典的Biginelli反应为模型，改变反应的原料用芳香醛，尿素衍生物和羰基化合物反应生成的一类化合物。该化合物的结构式为（图1-1）：
图1-1：二氢嘧啶衍生物结构式
1.1.2 二氢嘧啶衍生物在医药中的应用
杂环化合物已经成为有机化学研究领域中最重要的分支，在生物医药中扮演着非常重要的角色，与人类社会的进步息息相关。在与生物学息息相关的重要化合物中，杂环化合物占了绝大多数，例如核酸、激素、某些维生素、色素和生物碱等。由于杂环化合物具有多种的生物活性，因此被广泛应用于医药研究领域。据统计，目前已上市的药物中至少有67%的药物分子属于杂环化合物。经美国礼来公司研制的杂环药物阿佐昔芬是继雷洛昔芬之后的第三代选择性雌激素受体调节剂，主要被用于防治骨质疏松症和预防乳腺癌等疾病[1]。通过异色满酮和靛红的pfitzinger反应，合成出的杂环药物具有高效抗炎活性药物异色满并(3.4-b)喹啉，经药理检验证明此药抗炎效果显著，平均肿胀抑制率为59.2%[2]。
图1-2 杂环药物阿佐昔芬
图1-3 药物辛可芬
二氢嘧啶衍生物同样也是杂环化合物中的一类，其在医学方面也有非常广泛的应用。治疗乙型肝炎病毒感染的药物虽然已有很多种，但已有的这些药物易引起多而重的不良反应，有的产生耐药性，已有的药物的治疗效果仍不够理想。上海壹志医药科技有限公司所申请的医学类涉及二氢嘧啶衍生物：4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉-1-基甲基)-2-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯的富马酸盐或其药物学上可接受的溶剂化物及其在制备治疗乙型肝炎药物中有很好的应用[3]。而中国科学院上海有机化学研究所则公布出一类具有下列结构通式（1-4）的二氢嘧啶化合物及其药学上可接受的盐或前药在制备治疗错误折叠蛋白聚集所导致的疾病的药物中的用途。其在治疗阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD)、帕金森症(Parkinsons disease)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、以及传染性蛋白质病（Prion diseases)，致死性家族失眠症（fatal familial insomnia )等的治疗中显得很有意义[4]。
图1-4 结构通式
其中，R1和R4独立选自烷基、链烯基或氨基烷基等中之一；
R2选自烷基、链烯基、杂烷基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基杂环基等中之一；
R3选自烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基烷基、磺酰基或烷基磺酰基等中之一；
R6选自H、硝基、氨基、烷基氨基芳基、杂芳基或卤素中之一；
R5选自硝基、氨基、烷基或卤素中之一。
1.2 二氢嘧啶衍生物的合成
1.2.1 Biginelli法合成二氢嘧啶衍生物
早在1893年，意大利的化学家Biginelli就首次报道3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物的合成。在浓盐酸的催化下，以芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素为原料，采用“一锅煮法”合成此二氢嘧啶的衍生物，因而这一合成法被称为Biginelli反应或者Biginelli缩合[5]，该反应最大的优点是操作简单，而缺点则是产率较低只能达到20%至50%。
二氢嘧啶衍生物所表现出来的药物活性引起了人们的关注，由于最初的反应产率较低且种类单一，所以在以后的研究中，除了其反应机理以外，人们更多地将研究重心转移到反应条件的改进以及产物的多样化，与此同时各种高效催化剂被不断地在此反应中应用。例如利用室温离子液体作催化剂，芳香醛、尿素和乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮三组分缩合制备3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物，反应条件温和，反应时间短，而且不需要另加有机溶剂。考察了不同取代基对芳香醛、尿素和乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮三组分缩合反应的影响，还考察了不同的室温离子液体的催化性能，发现1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐较1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的催化效果略好[6]。与此同时也有其他高效催化剂被运用在此类反应中，在可膨胀石墨催化下，由芳香醛、β-酮酸酯和尿素(摩尔比1:1:1.5)三组分缩合制备3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物，反应时间1.5～2 h，产率可达72%～93%，且催化剂可回收重复利用[7]。同时也可以改变反应物来达到合成更多二氢嘧啶衍生物的目的，以芳醛、氰乙酸乙酯和碳酸胍为原料，氢氧化钠-碳酸钾为催化剂，在无溶剂条件下70℃反应有效地合成了1,6-二氢嘧啶-6-酮衍生物[8]。
1.2.2 其他方法合成二氢嘧啶衍生物
在1993年，澳大利化学家Kappe对Biginelli反应的研究进行了详细的综述[9]，而在此后的2000年，他又对二氢嘧啶衍生物的合成[10]和生物活性分别作了综述[11]。2001年，杨秉勤等人[12]也对二氢嘧啶类化合物在20世纪末的合成及其反应机理研究进行了综述。在2007年，景崤壁、汤定坤等[13]对近年来二氢嘧啶衍生物的合成进行了综述。通过这些综述性论文，可以知道二氢嘧啶类化合物可分为催化合成法、固相合成法、微波合成法、超声合成法及研磨合成法等合成方法。
1.3 绿色化学的简介
“绿色化学”是由美国化学会（ACS）提出，目前已经得到了世界广泛的支持。其核心是利用化学原理从源头上减少和消除工业生产 对环境的污染；反应物的原子全部转化为期望的最终产物 。美国绿色化学研究所的所长P.T.Anastas博士认为，绿色化学就是在化学品的设计、制造和使用过程中利用一系列原则来减少、甚至消除有毒有害物质的使用或在过程中的生存。
摘要
二氢嘧啶衍生物在医学领域的应用广泛，因此人们越来越重视二氢嘧啶衍生物的合成。离子液体因其具有独特的绿色催化、高活性和热稳定性好等特点而符合绿色化学的要求。杂多酸类离子液体中的无机阴离子是由杂多酸构成的，杂多酸离子液体在一些氧化、脱水和缩合反应中都表现出优良的催化活性和易回收循环的性质，而此次实验研究则充分利用了杂多酸离子液体的绿色催化性能。以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素为反应模型，对离子液体催化剂的催化性能进行筛选，催化剂[PS-Py]3PW12O40产率最高。针对催化活性最高的催化剂进行反应条件优化，得出最优化的实验条件。最优化的反应条件为：苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素和催化剂的投料摩尔比为1:1.5:1.5:0.03，反应温度120-130℃。以优化的实验条件对反应进行扩展，通过改变不同的底物，对反应适用范围进行探索，产率能达到89％-94％。对Biginelli反应的绿色合成进行研究，实现了二氢嘧啶类化合物的无溶剂绿色合成，为二氢嘧啶类化合物的合成提供了绿色合成新途径。
*查看完整论文请 +Q: 3 5 1 9 1 6 0 7 2
关键字:二氢嘧啶绿色化学杂多酸离子液体
Key Words:Dihydropyrimidine;Green Chemistry;Heteropolyacid ionic liquids目 录
1.引言 1
1.1 二氢嘧啶衍生物的应用 1
1.1.1 二氢嘧啶衍生物的简介 .......1
1.1.2 二氢嘧啶衍生物在医药中的应用 1
1.2 二氢嘧啶衍生物的合成 2
1.2.1 Biginelli法合成二氢嘧啶衍生物 2
1.2.2其他方法合成二氢嘧啶衍生物 2
1.3 绿色化学的简介 3
1.2.1 绿色化学的定义 ......3
1.2.2 绿色化学的进展 3
1.2.3 绿色催化剂杂多酸离子液体 6
1.4本论文的目的和意义 8
2.实验部分 8
2.1主要实验仪器和原料 8
2.1.1实验仪器 8
2.1.2 主要原料及物理性质 ..8
2.2二氢嘧啶化合物的合成 8
2.2.1 反应原理 8
2.2.2 制备步骤 9
3.实验结果与讨论 10结语 17
参考文献 18
致谢 20
1.引言
1.1 二氢嘧啶衍生物的应用
1.1.1 二氢嘧啶衍生物的简介
二氢嘧啶衍生物是指以经典的Biginelli反应为模型，改变反应的原料用芳香醛，尿素衍生物和羰基化合物反应生成的一类化合物。该化合物的结构式为（图1-1）：
图1-1：二氢嘧啶衍生物结构式
1.1.2 二氢嘧啶衍生物在医药中的应用
杂环化合物已经成为有机化学研究领域中最重要的分支，在生物医药中扮演着非常重要的角色，与人类社会的进步息息相关。在与生物学息息相关的重要化合物中，杂环化合物占了绝大多数，例如核酸、激素、某些维生素、色素和生物碱等。由于杂环化合物具有多种的生物活性，因此被广泛应用于医药研究领域。据统计，目前已上市的药物中至少有67%的药物分子属于杂环化合物。经美国礼来公司研制的杂环药物阿佐昔芬是继雷洛昔芬之后的第三代选择性雌激素受体调节剂，主要被用于防治骨质疏松症和预防乳腺癌等疾病[1]。通过异色满酮和靛红的pfitzinger反应，合成出的杂环药物具有高效抗炎活性药物异色满并(3.4-b)喹啉，经药理检验证明此药抗炎效果显著，平均肿胀抑制率为59.2%[2]。
图1-2 杂环药物阿佐昔芬
图1-3 药物辛可芬
二氢嘧啶衍生物同样也是杂环化合物中的一类，其在医学方面也有非常广泛的应用。治疗乙型肝炎病毒感染的药物虽然已有很多种，但已有的这些药物易引起多而重的不良反应，有的产生耐药性，已有的药物的治疗效果仍不够理想。上海壹志医药科技有限公司所申请的医学类涉及二氢嘧啶衍生物：4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉-1-基甲基)-2-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯的富马酸盐或其药物学上可接受的溶剂化物及其在制备治疗乙型肝炎药物中有很好的应用[3]。而中国科学院上海有机化学研究所则公布出一类具有下列结构通式（1-4）的二氢嘧啶化合物及其药学上可接受的盐或前药在制备治疗错误折叠蛋白聚集所导致的疾病的药物中的用途。其在治疗阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD)、帕金森症(Parkinsons disease)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、以及传染性蛋白质病（Prion diseases)，致死性家族失眠症（fatal familial insomnia )等的治疗中显得很有意义[4]。
图1-4 结构通式
其中，R1和R4独立选自烷基、链烯基或氨基烷基等中之一；
R2选自烷基、链烯基、杂烷基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基杂环基等中之一；
R3选自烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基烷基、磺酰基或烷基磺酰基等中之一；
R6选自H、硝基、氨基、烷基氨基芳基、杂芳基或卤素中之一；
R5选自硝基、氨基、烷基或卤素中之一。
1.2 二氢嘧啶衍生物的合成
1.2.1 Biginelli法合成二氢嘧啶衍生物
早在1893年，意大利的化学家Biginelli就首次报道3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物的合成。在浓盐酸的催化下，以芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素为原料，采用“一锅煮法”合成此二氢嘧啶的衍生物，因而这一合成法被称为Biginelli反应或者Biginelli缩合[5]，该反应最大的优点是操作简单，而缺点则是产率较低只能达到20%至50%。
二氢嘧啶衍生物所表现出来的药物活性引起了人们的关注，由于最初的反应产率较低且种类单一，所以在以后的研究中，除了其反应机理以外，人们更多地将研究重心转移到反应条件的改进以及产物的多样化，与此同时各种高效催化剂被不断地在此反应中应用。例如利用室温离子液体作催化剂，芳香醛、尿素和乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮三组分缩合制备3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物，反应条件温和，反应时间短，而且不需要另加有机溶剂。考察了不同取代基对芳香醛、尿素和乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮三组分缩合反应的影响，还考察了不同的室温离子液体的催化性能，发现1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐较1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的催化效果略好[6]。与此同时也有其他高效催化剂被运用在此类反应中，在可膨胀石墨催化下，由芳香醛、β-酮酸酯和尿素(摩尔比1:1:1.5)三组分缩合制备3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物，反应时间1.5～2 h，产率可达72%～93%，且催化剂可回收重复利用[7]。同时也可以改变反应物来达到合成更多二氢嘧啶衍生物的目的，以芳醛、氰乙酸乙酯和碳酸胍为原料，氢氧化钠-碳酸钾为催化剂，在无溶剂条件下70℃反应有效地合成了1,6-二氢嘧啶-6-酮衍生物[8]。
1.2.2 其他方法合成二氢嘧啶衍生物
在1993年，澳大利化学家Kappe对Biginelli反应的研究进行了详细的综述[9]，而在此后的2000年，他又对二氢嘧啶衍生物的合成[10]和生物活性分别作了综述[11]。2001年，杨秉勤等人[12]也对二氢嘧啶类化合物在20世纪末的合成及其反应机理研究进行了综述。在2007年，景崤壁、汤定坤等[13]对近年来二氢嘧啶衍生物的合成进行了综述。通过这些综述性论文，可以知道二氢嘧啶类化合物可分为催化合成法、固相合成法、微波合成法、超声合成法及研磨合成法等合成方法。
1.3 绿色化学的简介
“绿色化学”是由美国化学会（ACS）提出，目前已经得到了世界
版权保护: 本文由 hbsrm.com编辑，转载请保留链接: www.hbsrm.com/hxycl/yyhx/980.html
