含手性亚磺酰胺配体的合成及催化作用(附件)
摘 要为了进一步提高氢化反应、烯丙基烷基化反应等不对称催化反应的立体选择性及产率，设计和合成以均三嗪为母体的新型手性配体 (S,S型和 P,P型）。本文以三聚氰氯为起始原料，经过亲核取代反应合成出目标产物亚磺酰胺配体。然后采用红外光谱（IR)、核磁共振氢谱(1HNMR)等方法对目标产物进行了详细的结构表征，结果与设计结构完全吻合。最后结果表明设计和合成以均三嗪为母体结构的新型手性配体，本实验所建立的合成方法可行、合成路线简洁、结构表征准确。
目 录
1 绪论 1
1.1 研究背景 1
1.2 含手性配体的设计合成思路 1
1.2.1 配体的设计 1
1.2.2 配体的合成 1
2 实验部分 1
2.1 实验仪器 1
2.2 实验试剂 1
2.3 溶剂的干燥 1
2.3.1 乙醚的干燥 1
2.3.2 四氢呋喃的干燥 1
2.4 配体的合成 1
2.4.1 格氏试剂的制备 1
2.4.2 中间体A的合成 1
2.4.3 中间体B双亚砜配体的合成 1
2.4.4 目标产物的合成 1
2.4.5 实验结果 1
2.5 催化反应的探索 1
2.5.1 烯丙基烷基化催化反应 1
2.5.2 烯丙基胺化催化反应 1
结 论 1
参考文献 1
致 谢 1
附 录 1
绪论
研究背景
手性（chirality）是指物质的一种不对称性，好比人的左手和右手互为实物或镜像的关系，但又不能重叠[1]。自然界的本质属性之一。化学中，镜像的两分子，就像镜子中的手一样，可以重叠，但是在实际空间上下不管如何旋转调整空间位置，他们都不能重叠，这就被称为手性。它们出现在我们生活中，几乎所有的生物大分子都是手性化合物。它们不仅在化学领域占据着举足轻重的地位，在手性药物的研究上，它们也扮演着重要角色。互为对映异构体的手性药物分子理化性质基本相同，仅仅在旋光性上有所差别，但是在药理活性上却有着很大的 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
不同。“反应停”事件导致了成千上万名的“海豹婴儿”，我们也开始意识到消旋体药物拆分的重要性。
获得手性化合物的方法主要有外消旋拆分法，手性源合成法，不对称诱导合成法以及手性放大合成法和催化不对称合成法，其中不对称催化合成法是最经济和高效的方法。不对称催化合成是从潜手性底物出发，利用少量手性催化剂诱导非手性底物直接转化成为特定构型的手性产物。手性金属催化剂是指手性配体与金属原子配位后所形成的络合物，其中金属提供催化中心，而手性配体提供手性空间环境，手性金属络合物与底物分子作用后形成能量最低的有利过渡态，生成构型占优势的产物。因此，新型手性配体的设计与合成是实现高效高选择性不对称催化反应的关键。
以下研究结果我们可以看得出立体化学在药理中所起的重要作用[2]：
（1）手性分子的两种对映异构体药理作用相同，但药效有很大区别：萘普生和布洛芬均是α芳基丙酸类消炎镇痛药，尽管它们的对映体都有药效，但S异构体的药效均比R异构体的强很多，体内测试表明(S)布洛芬药效比(R)布洛芬强28倍，(S)萘普生药效比(R)萘普生强35倍。
（2）两种对映体药性完全相反：依托唑啉(etozoline)是一种很好的利尿剂，在体内代谢生成奥唑啉酮而起作用，但只有()etozoline的体内代谢产物有利尿作用，而(+)etozoline会抑制其对映异构体的利尿作用。因此，探究高效，实用的，实用底物范围广的手性配体，一直是我们探究不变的主题。研究最早，应用最广泛的手性配体之一是膦配体，由于它在不对称氢化反应中的优异表现，所以成为我们手性配体中的绝对主导类型[3]。近年来，手性s，p配体已经被越来越多的人所关注，也有不少学者已经取得了一些满意的成果，但成果还是相对比较单一，因此，我们基于均三嗪为母体结构，设计和合成了以双亚砜配体和甲基苄胺为手性因素的两种新型手性配体，以期提高氢化反应、烯丙基烷基化反应等不对称催化反应的立体选择性及产率。
手性亚砜在有机化学中应用是很广泛的。具有良好的手性传递能力，作为手性辅助剂广泛用于合成复杂的多手性中心的天然产物。Corey是最早将手性亚砜用于全合成的，自此，有机合成化学家常常进行对亚砜类衍生物进行合成，从那以后，亚砜类衍生物常常受到的亲睐，不仅用于天然产物的全合成，也用于含手性胺类基团和手性氨基酸等化合物的制备中。我国的周为善等课题组在这方面做出了杰出的工作[4]。同时，手性亚胺的衍生物手性磺酰亚胺也是很重要的反应中间体。
由于合成的手性亚砜中的硫原子，体积较大空间障碍小的孤对电子和极性较强的亚磺酰基，可以同多种金属络合物形成手性络合物进行的不对称诱导，是很好的配位骨架，用于不对称催化中能产生很好立体选择性。
膦原子有良好的与金属配位的能力，因此在手性合成方面，P原子来作为配体，在有机化学和配位化学中得到了广泛的运用。德国Horner小组[5]和美国Knowles[6]
小组分别独立报道了BMPP1,PAMP2和CAMP3(首个在不对称催化氢化下使用的具有膦手性的有机膦配体），在膦配体的发展上是一个里程碑。此后，Knowles用DIPAMP双膦配体与铑金属配合物催化α乙酰氨基丙烯酸的不对称氢化反应，有高达95%ee的对映选择性[7]。美国Monsanto将此配体用于治疗Parkinson的药物LDOPA的工业生产。接下来又发展到S,P配体，手性膦硫醚配体，糖苷类膦硫醚配体，联萘骨架的膦硫醚配体，萜类膦硫醚配体配体，芳环骨架的膦硫醚配体等。
含手性配体的设计合成思路
配体的设计
均三嗪环的平面刚性和共轭性稳定，引入的取代基并不影响该性能。当供电子基团及含π键的基团取代均三嗪上的氢原子后，负电势的区域扩大，而当吸电子基团及卤素原子取代均三嗪上的氢原子以后，负电势的区域则有不同程度的缩小，分裂，甚至消失。通过格氏试剂的合成，运用取代反应得到中间产物。
单取代均三嗪底物的合成：
（1）OMe取代
(2）Ph取代
将单取代产物1的氯原子用叔丁基亚磺酰胺取代则得到了2a,用苯乙胺取代了氯原子则得到了中间体3。
配体的合成
双亚砜配体的合成：
由3与商品试剂R(+)叔丁基亚磺酰胺在碱性条件下反应，可以得到双亚砜均三嗪结构的配体。
以甲基苄胺为手性因素的双膦配体在苯基取代均三嗪的结构中，引入手性胺，再从胺基链接二苯基膦。从而合成出以甲基苄胺为手性因素，以均三嗪为母体结构的双膦配体。
实验部分
实验仪器
表21 实验所用的仪器
实验仪器
仪器型号或规格
目 录
1 绪论 1
1.1 研究背景 1
1.2 含手性配体的设计合成思路 1
1.2.1 配体的设计 1
1.2.2 配体的合成 1
2 实验部分 1
2.1 实验仪器 1
2.2 实验试剂 1
2.3 溶剂的干燥 1
2.3.1 乙醚的干燥 1
2.3.2 四氢呋喃的干燥 1
2.4 配体的合成 1
2.4.1 格氏试剂的制备 1
2.4.2 中间体A的合成 1
2.4.3 中间体B双亚砜配体的合成 1
2.4.4 目标产物的合成 1
2.4.5 实验结果 1
2.5 催化反应的探索 1
2.5.1 烯丙基烷基化催化反应 1
2.5.2 烯丙基胺化催化反应 1
结 论 1
参考文献 1
致 谢 1
附 录 1
绪论
研究背景
手性（chirality）是指物质的一种不对称性，好比人的左手和右手互为实物或镜像的关系，但又不能重叠[1]。自然界的本质属性之一。化学中，镜像的两分子，就像镜子中的手一样，可以重叠，但是在实际空间上下不管如何旋转调整空间位置，他们都不能重叠，这就被称为手性。它们出现在我们生活中，几乎所有的生物大分子都是手性化合物。它们不仅在化学领域占据着举足轻重的地位，在手性药物的研究上，它们也扮演着重要角色。互为对映异构体的手性药物分子理化性质基本相同，仅仅在旋光性上有所差别，但是在药理活性上却有着很大的 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
不同。“反应停”事件导致了成千上万名的“海豹婴儿”，我们也开始意识到消旋体药物拆分的重要性。
获得手性化合物的方法主要有外消旋拆分法，手性源合成法，不对称诱导合成法以及手性放大合成法和催化不对称合成法，其中不对称催化合成法是最经济和高效的方法。不对称催化合成是从潜手性底物出发，利用少量手性催化剂诱导非手性底物直接转化成为特定构型的手性产物。手性金属催化剂是指手性配体与金属原子配位后所形成的络合物，其中金属提供催化中心，而手性配体提供手性空间环境，手性金属络合物与底物分子作用后形成能量最低的有利过渡态，生成构型占优势的产物。因此，新型手性配体的设计与合成是实现高效高选择性不对称催化反应的关键。
以下研究结果我们可以看得出立体化学在药理中所起的重要作用[2]：
（1）手性分子的两种对映异构体药理作用相同，但药效有很大区别：萘普生和布洛芬均是α芳基丙酸类消炎镇痛药，尽管它们的对映体都有药效，但S异构体的药效均比R异构体的强很多，体内测试表明(S)布洛芬药效比(R)布洛芬强28倍，(S)萘普生药效比(R)萘普生强35倍。
（2）两种对映体药性完全相反：依托唑啉(etozoline)是一种很好的利尿剂，在体内代谢生成奥唑啉酮而起作用，但只有()etozoline的体内代谢产物有利尿作用，而(+)etozoline会抑制其对映异构体的利尿作用。因此，探究高效，实用的，实用底物范围广的手性配体，一直是我们探究不变的主题。研究最早，应用最广泛的手性配体之一是膦配体，由于它在不对称氢化反应中的优异表现，所以成为我们手性配体中的绝对主导类型[3]。近年来，手性s，p配体已经被越来越多的人所关注，也有不少学者已经取得了一些满意的成果，但成果还是相对比较单一，因此，我们基于均三嗪为母体结构，设计和合成了以双亚砜配体和甲基苄胺为手性因素的两种新型手性配体，以期提高氢化反应、烯丙基烷基化反应等不对称催化反应的立体选择性及产率。
手性亚砜在有机化学中应用是很广泛的。具有良好的手性传递能力，作为手性辅助剂广泛用于合成复杂的多手性中心的天然产物。Corey是最早将手性亚砜用于全合成的，自此，有机合成化学家常常进行对亚砜类衍生物进行合成，从那以后，亚砜类衍生物常常受到的亲睐，不仅用于天然产物的全合成，也用于含手性胺类基团和手性氨基酸等化合物的制备中。我国的周为善等课题组在这方面做出了杰出的工作[4]。同时，手性亚胺的衍生物手性磺酰亚胺也是很重要的反应中间体。
由于合成的手性亚砜中的硫原子，体积较大空间障碍小的孤对电子和极性较强的亚磺酰基，可以同多种金属络合物形成手性络合物进行的不对称诱导，是很好的配位骨架，用于不对称催化中能产生很好立体选择性。
膦原子有良好的与金属配位的能力，因此在手性合成方面，P原子来作为配体，在有机化学和配位化学中得到了广泛的运用。德国Horner小组[5]和美国Knowles[6]
小组分别独立报道了BMPP1,PAMP2和CAMP3(首个在不对称催化氢化下使用的具有膦手性的有机膦配体），在膦配体的发展上是一个里程碑。此后，Knowles用DIPAMP双膦配体与铑金属配合物催化α乙酰氨基丙烯酸的不对称氢化反应，有高达95%ee的对映选择性[7]。美国Monsanto将此配体用于治疗Parkinson的药物LDOPA的工业生产。接下来又发展到S,P配体，手性膦硫醚配体，糖苷类膦硫醚配体，联萘骨架的膦硫醚配体，萜类膦硫醚配体配体，芳环骨架的膦硫醚配体等。
含手性配体的设计合成思路
配体的设计
均三嗪环的平面刚性和共轭性稳定，引入的取代基并不影响该性能。当供电子基团及含π键的基团取代均三嗪上的氢原子后，负电势的区域扩大，而当吸电子基团及卤素原子取代均三嗪上的氢原子以后，负电势的区域则有不同程度的缩小，分裂，甚至消失。通过格氏试剂的合成，运用取代反应得到中间产物。
单取代均三嗪底物的合成：
（1）OMe取代
(2）Ph取代
将单取代产物1的氯原子用叔丁基亚磺酰胺取代则得到了2a,用苯乙胺取代了氯原子则得到了中间体3。
配体的合成
双亚砜配体的合成：
由3与商品试剂R(+)叔丁基亚磺酰胺在碱性条件下反应，可以得到双亚砜均三嗪结构的配体。
以甲基苄胺为手性因素的双膦配体在苯基取代均三嗪的结构中，引入手性胺，再从胺基链接二苯基膦。从而合成出以甲基苄胺为手性因素，以均三嗪为母体结构的双膦配体。
实验部分
实验仪器
表21 实验所用的仪器
实验仪器
仪器型号或规格
版权保护: 本文由 hbsrm.com编辑，转载请保留链接: www.hbsrm.com/yxlw/zygc/501.html
