抗衰安神胶囊微生物限度检查方法研究(附件)
摘 要抗衰安神胶囊是陕西某某制药有限公司经现代提取技术、制备工艺加工制成的中成药制剂，临床主要用于气血两虚引起的睡眠不足，尤其适用于老年人和上班族，为了使抗衰安神质量更好地满足患者用药需求，保证患者用药的有效性和安全性，本课题根据《中国药典》2015年版（第四版）附录要求，建立抗衰安神胶囊微生物限度检查方法，细菌计数、霉菌和酵母菌计数及控制菌检查都可采用平皿法-倾注法。结果在3次独立的平行试验中，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉五种代表菌的回收率均大于70%，在控制菌检查中，各阳性实验菌均检出，阴性对照无菌生长。说明本实验所建立的方法有效可行，可用于抗衰安神胶囊微生物限度检查。
目 录
1 绪论 1
1.1 研究背景及意义 1
1.2 抗衰安神胶囊简介 1
1.3 微生物的污染途径 2
1.3.1 生产人员 2
1.3.2 空气 3
1.3.3 原材料 3
1.3.4 生产车间 3
1.3.5 生产用水 4
2 实验部分 5
2.1 样品信息 5
2.2 仪器设备 5
2.3 培养基 5
2.4 所用菌种 6
2.5 菌液制备 6
2.6 供试液制备 6
2.7 平皿法倾注法测定各试验菌 6
2.8 平皿法倾注法筛选金黄色葡萄球菌的检测浓度 11
2.8.1 供试液制备 11
2.8.2 试验操作 11
2.8.3 实验条件 12
2.8.4 结果记录 12
2.9控制菌检查 13
2.9.1培养基 13
2.9.2 所用菌种 14
2.9.3 菌液制备 14
2.9.4 大肠埃希菌检查 14
2.9.5 耐胆盐革兰阴性菌检查 16
2.9.6 沙门菌检查 18
2.10 结论 21
结语 21
参考文献 22
致 谢 24
1 绪论
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072^
1.1 研究背景及意义
睡眠是最容易受到心理和社会因素影响的生理功能之一。据《2014中国睡眠小康指数调查》中显示，73.6%的人认为自己存在睡眠问题，仅26.4%的人表示自己不存在任何睡眠问题，而第一个数据在2002年仅为40%。另有调查发现，2015年中国人熬夜的比例达到22.2%，睡眠不足慢慢成为了一种流行病，这需要我们每个人加以重视，为此，陕西某某制药有限公司对失眠患者进行了研究和分析，研制出了抗衰安神胶囊。
抗衰安神胶囊生产至今，在临床上广泛应用，而且疗效可靠，未曾出现过医疗事故，得到了许多患者的认可。抗衰安神胶囊作为中成药，安全、有效、无毒副作用是其质量的基础[2]。但是在生产、运输、储存和使用过程中由于各种不同的原因，经常会造成药品的质量发生变化，其中最主要的原因就是被微生物污染。根据污染的程度不同，污染造成的结果也不同，主要包括：物理性状的破坏、有效成分的破坏、产生毒素、药源性继发感染等[3]。
为了使药品质量更好的控制，保证患者用药的安全性和有效性，本课题根据《中国药典》2015年版第四部[1]，对抗衰安神胶囊需氧菌、霉菌和酵母菌计数，对控制菌检查进行探索性研究，最终建立抗衰安神胶囊微生物限度检查方法并对其进行验证[4]，为临床患者提供质量可靠、安全有效的药品。
1.2 抗衰安神胶囊简介
1.2.1 处方组成
本方由酸枣仁、柏子仁、、远志、煅磁石、香附、地黄、枸杞子、龙骨、五味子冰片、山楂、六神曲十二味中药组成。
1.2.2 功能主治
具有养血安神的功效，用于心阴不足所致的神经衰弱，症见失眠多梦，偏头痛，神经性头痛，心慌、心悸等。
1.2.3 处方分析
中医认为，失眠属于“不寐”，而引起“不寐”的原因体内阳盛阴衰、体内失衡的病理改变造成，故应采用除实补虚，调整阴阳为基本原理治疗。本方中大量使用炒酸枣仁，以其性味甘平，入心肝经，补血养肝，安神宁心；柏子仁养心安神；远志安神益智；三者共为君药。地黄滋阴补血、益精填髓；枸杞子滋肝肾之阴，补肾精肝血；磁石能平肝潜阳；龙骨镇惊安神；与酸枣仁配伍，有利君药安神之功效，均为臣药。香附理气解郁，山楂消食健胃，行气散瘀，六神曲健脾和胃、消食化积，与君臣药配伍,辛散酸收，相反相成，具有补血养肝的功效；冰片开窍醒脑、五味子补肾宁心，助君药安神宁心，共为佐药。诸药合用，共奏养血安神、清热去烦之功。
1.2.4 制法
以上十二味药，除过冰片外，煅磁石、龙骨粉粹成细粉，其余柏子仁等九味 粉粹成细粉，与龙骨等细粉混匀，冰片研细，与上述细粉配研，过筛，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
1.2.5 性状
本品为硬胶囊，内容物为棕褐色至褐绿色的粉末；气香，味甘、微甜，有清凉感。
1.2.6 用法用量
口服，一次68粒，一日23次。
1.2.7 规格及贮藏
每粒装0.25g。密封，置阴凉干燥处。
1.3 微生物的污染途径
中药制剂在生产的过程中非常容易受到微生物的污染，下面我们就根据GMP的要求，并结合在实际生产过程中的操作情况，来谈谈中药制剂受到微生物污染的原因。
1.3.1 生产人员
生产人员是药品生产过程中最不可或缺的一部分，是药品受到微生物污染最主要的来源，大概占到90%左右[5]。药品在生产的过程中，微生物可通过生产人员暴露在外面的皮肤污染到药品，比如说手、脸、皱纹深处等都或多或少携带着细菌，生产人员基本上会接触到药品生产的每一个环节，所以这就大大增加了药品受到微生物污染的概率。据相关文献记录：一般每个男性每分钟向周围排放1000个以上的含菌粒子，女性为750个以上。穿衣服时，每分钟静止态发菌量为10～300个，行走时的发菌量为900～2500个。咳嗽一次的发菌量为70～700 个，喷嚏一次发菌量为400～600个[69]。所以说，在生产药物制剂时，操作人员相对来说是最大的污染源。如果在洁净室生产药物制剂时，操作人员的手或者头轻微地动一下，那么将会产生50万个0.3～1um的微粒，如果操作人员有外伤感染或者患有皮肤病，没有按照要求穿与工作环境相匹配的工作服，没有按照岗位规程和工艺规程严格操作，在生产药物制剂的过程中操作失误，生产时间太长，都有可能使药品受到细菌的污染[10]。
1.3.2 空气
在空气中含有大量的尘埃和细菌，这都是大家众所周知的，而且，有机器运作的地方和人类活动的地方细菌数量都要高于其他静态空间，杂乱的房间细菌数量也要高于整洁的房间。在生产中药制剂时，都要先将中药材进行粉粹，然后进行配料，这些过程都会产生尘埃[1115]。操作人员从外面进入到生产环境中时，也会带入一些尘埃，不管他们是操作机器，还是搬运药材，也都会产生尘埃。一般情况下，湿度也会影响空气中的细菌数量，空气湿度小的环境要比空气湿度大的环境细菌数量多[16]，如果配制药物制剂的环境不密闭，也会造成微生物的污染。
目 录
1 绪论 1
1.1 研究背景及意义 1
1.2 抗衰安神胶囊简介 1
1.3 微生物的污染途径 2
1.3.1 生产人员 2
1.3.2 空气 3
1.3.3 原材料 3
1.3.4 生产车间 3
1.3.5 生产用水 4
2 实验部分 5
2.1 样品信息 5
2.2 仪器设备 5
2.3 培养基 5
2.4 所用菌种 6
2.5 菌液制备 6
2.6 供试液制备 6
2.7 平皿法倾注法测定各试验菌 6
2.8 平皿法倾注法筛选金黄色葡萄球菌的检测浓度 11
2.8.1 供试液制备 11
2.8.2 试验操作 11
2.8.3 实验条件 12
2.8.4 结果记录 12
2.9控制菌检查 13
2.9.1培养基 13
2.9.2 所用菌种 14
2.9.3 菌液制备 14
2.9.4 大肠埃希菌检查 14
2.9.5 耐胆盐革兰阴性菌检查 16
2.9.6 沙门菌检查 18
2.10 结论 21
结语 21
参考文献 22
致 谢 24
1 绪论
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072^
1.1 研究背景及意义
睡眠是最容易受到心理和社会因素影响的生理功能之一。据《2014中国睡眠小康指数调查》中显示，73.6%的人认为自己存在睡眠问题，仅26.4%的人表示自己不存在任何睡眠问题，而第一个数据在2002年仅为40%。另有调查发现，2015年中国人熬夜的比例达到22.2%，睡眠不足慢慢成为了一种流行病，这需要我们每个人加以重视，为此，陕西某某制药有限公司对失眠患者进行了研究和分析，研制出了抗衰安神胶囊。
抗衰安神胶囊生产至今，在临床上广泛应用，而且疗效可靠，未曾出现过医疗事故，得到了许多患者的认可。抗衰安神胶囊作为中成药，安全、有效、无毒副作用是其质量的基础[2]。但是在生产、运输、储存和使用过程中由于各种不同的原因，经常会造成药品的质量发生变化，其中最主要的原因就是被微生物污染。根据污染的程度不同，污染造成的结果也不同，主要包括：物理性状的破坏、有效成分的破坏、产生毒素、药源性继发感染等[3]。
为了使药品质量更好的控制，保证患者用药的安全性和有效性，本课题根据《中国药典》2015年版第四部[1]，对抗衰安神胶囊需氧菌、霉菌和酵母菌计数，对控制菌检查进行探索性研究，最终建立抗衰安神胶囊微生物限度检查方法并对其进行验证[4]，为临床患者提供质量可靠、安全有效的药品。
1.2 抗衰安神胶囊简介
1.2.1 处方组成
本方由酸枣仁、柏子仁、、远志、煅磁石、香附、地黄、枸杞子、龙骨、五味子冰片、山楂、六神曲十二味中药组成。
1.2.2 功能主治
具有养血安神的功效，用于心阴不足所致的神经衰弱，症见失眠多梦，偏头痛，神经性头痛，心慌、心悸等。
1.2.3 处方分析
中医认为，失眠属于“不寐”，而引起“不寐”的原因体内阳盛阴衰、体内失衡的病理改变造成，故应采用除实补虚，调整阴阳为基本原理治疗。本方中大量使用炒酸枣仁，以其性味甘平，入心肝经，补血养肝，安神宁心；柏子仁养心安神；远志安神益智；三者共为君药。地黄滋阴补血、益精填髓；枸杞子滋肝肾之阴，补肾精肝血；磁石能平肝潜阳；龙骨镇惊安神；与酸枣仁配伍，有利君药安神之功效，均为臣药。香附理气解郁，山楂消食健胃，行气散瘀，六神曲健脾和胃、消食化积，与君臣药配伍,辛散酸收，相反相成，具有补血养肝的功效；冰片开窍醒脑、五味子补肾宁心，助君药安神宁心，共为佐药。诸药合用，共奏养血安神、清热去烦之功。
1.2.4 制法
以上十二味药，除过冰片外，煅磁石、龙骨粉粹成细粉，其余柏子仁等九味 粉粹成细粉，与龙骨等细粉混匀，冰片研细，与上述细粉配研，过筛，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
1.2.5 性状
本品为硬胶囊，内容物为棕褐色至褐绿色的粉末；气香，味甘、微甜，有清凉感。
1.2.6 用法用量
口服，一次68粒，一日23次。
1.2.7 规格及贮藏
每粒装0.25g。密封，置阴凉干燥处。
1.3 微生物的污染途径
中药制剂在生产的过程中非常容易受到微生物的污染，下面我们就根据GMP的要求，并结合在实际生产过程中的操作情况，来谈谈中药制剂受到微生物污染的原因。
1.3.1 生产人员
生产人员是药品生产过程中最不可或缺的一部分，是药品受到微生物污染最主要的来源，大概占到90%左右[5]。药品在生产的过程中，微生物可通过生产人员暴露在外面的皮肤污染到药品，比如说手、脸、皱纹深处等都或多或少携带着细菌，生产人员基本上会接触到药品生产的每一个环节，所以这就大大增加了药品受到微生物污染的概率。据相关文献记录：一般每个男性每分钟向周围排放1000个以上的含菌粒子，女性为750个以上。穿衣服时，每分钟静止态发菌量为10～300个，行走时的发菌量为900～2500个。咳嗽一次的发菌量为70～700 个，喷嚏一次发菌量为400～600个[69]。所以说，在生产药物制剂时，操作人员相对来说是最大的污染源。如果在洁净室生产药物制剂时，操作人员的手或者头轻微地动一下，那么将会产生50万个0.3～1um的微粒，如果操作人员有外伤感染或者患有皮肤病，没有按照要求穿与工作环境相匹配的工作服，没有按照岗位规程和工艺规程严格操作，在生产药物制剂的过程中操作失误，生产时间太长，都有可能使药品受到细菌的污染[10]。
1.3.2 空气
在空气中含有大量的尘埃和细菌，这都是大家众所周知的，而且，有机器运作的地方和人类活动的地方细菌数量都要高于其他静态空间，杂乱的房间细菌数量也要高于整洁的房间。在生产中药制剂时，都要先将中药材进行粉粹，然后进行配料，这些过程都会产生尘埃[1115]。操作人员从外面进入到生产环境中时，也会带入一些尘埃，不管他们是操作机器，还是搬运药材，也都会产生尘埃。一般情况下，湿度也会影响空气中的细菌数量，空气湿度小的环境要比空气湿度大的环境细菌数量多[16]，如果配制药物制剂的环境不密闭，也会造成微生物的污染。
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