cn键的催化断裂及在导向基转化中的运用【字数：7479】
近年来，通过断裂C-H键来构筑C-C键、C-N键的方法已经成为有机合成中的有效方法之一，人们对C-H功能化的研究，激发了这一领域的蓬勃发展。大量实验已经证明过渡金属和导向基团在C-H官能化中起重要作用，常见的导向基团包括酮，酯，羧酸，酰胺等，其中出现频率最高的是酰胺。8-氨基喹啉是一种特殊的杂环化合物，其结构中两个氮原子均含有孤对电子，使其具备双齿配位的能力，因此可以与过渡金属形成螯合物并作为导向基团广泛应用于sp2和sp3的碳氢活化反应中，但是断裂酰胺键所需要苛刻的条件限制了8-氨基喹啉作为导向基的应用。本文介绍了一种有效断裂酰胺C-N键的新型方法。以间甲基苯甲酸作为模型，与8-氨基喹啉反应形成酰胺，通过Boc取代酰胺键中氮上面的氢，以扭曲其几何形状来降低相应酰胺共振能从而活化酰胺C-N键，使用NHC卡宾配体和Pd作为催化剂，采用一锅法断裂C-N键。实验证明烷基酰胺和芳基酰胺均可以通过温和的条件发生转酰胺反应，且所得产物的产率均很高。
目 录
1 前言 1
1.1 引言 1
1.2 喹啉的种类及其合成 1
1.3 8氨基喹啉在有机合成中的应用 2
1.3.1 导向基的应用 2
1.3.2 卤化反应的应用 4
1.3.3 硝化反应的应用 5
1.3.4 磺化反应的应用 6
1.4 常见酰胺CN键断裂的方法 7
1.4.1 通过氧化加成发生CN键的断裂 7
1.4.3 通过质子解发生CN键断裂 8
1.4.4 通过氢化反应发生CN键断裂 9
1.4.5 通过脱羧反应发生CN键断裂 10
1.5 课题来源 11
2 实验内容 11
2.1 主要仪器和药品 11
2.1.1 仪器 11
2.1.2 药品 11
2.2 实验内容 12
2.2.1 原料的制备 12
2.2.4 反应的尝试 14
3 实验数据 16
4 结论 29
参考文献 30
本科期间发表的论文 32
致谢 33
1 前 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072#
言
1.1 引言
由于酰胺键存在极大的酰胺共振能[1]，其转化仍然是有机合成中长期存在的挑战。在2017年Dander[2]发表的一篇文献提及新型断裂酰胺CN键的方法：使用Boc保护基取代苄基酰胺氮上面的氢，通过取代基的大位阻效应来降低酰胺共振能从而活化酰胺CN键，但由于苄基不是CH活化中常见的导向基团[3]，无法定向活化sp2或sp3碳氢键，因此限制了苄胺酰基转化反应在有机合中的实用价值。氮杂卡宾配体（NHC Carbene）被发现具有很强的给电子性[4]，与钯配位牢固不易分解，对水和空气稳定的优点，被广泛运用于催化反应中[5]。8氨基喹啉含有两个氮原子，吡啶环上的氮存在孤对电子，同时酰胺氮上的氢酸性较强，在导向的时候会形成较强的N金属键，因此在sp2和sp3碳氢键活化反应中作为导向基被广泛运用[6]，但是因为断裂酰胺CN键的苛刻反应条件，使得8氨基喹啉的实用价值受到极大的限制。本文通过Boc取代8氨基喹啉酰胺导向基酰胺键氮上的氢（Boc的反应非常温和，增强了官能团的耐受性，几乎是定量产率），NHC卡宾配体和Pd作为催化剂，采用一锅法断裂酰胺的CN键，同时回收8氨基喹啉，使其可以在下一个CH官能化反应中再循环使用，提高原子经济性。
1.2 喹啉的种类及其合成
喹啉类化合物具有种类多，广泛存在于各类天然产物和药物分子中，引起了人们极大的兴趣，加快了对其种类、用途和合成方法的研究。一些常见喹啉化合物主要有喹啉，异喹啉以及8氨基喹啉等，它们主要用于制取医药、染料、感光材料、橡胶、溶剂和化学试剂，在一定条件下也可以作为催化剂使用。
喹啉类化合物主要的合成方法是采用Skraup喹啉合成法[7]，即用苯胺（或其衍生物）与无水甘油、浓硫酸及适当的氧化剂一起加热反应，然后经环化脱氢即可得到产物（图1.1）。
图1.1 喹啉种类及其合成方法
1.3 8氨基喹啉在有机合成中的应用
1.3.1 导向基的应用
目前通过过渡金属催化CH键构筑CC键、CN键、CO键已经成为有机合成中重要的合成方法之一[8]，值得指出的是在反应体系中通过引入导向基可以实现对反应区域选择性的绝对控制，而过渡金属Pd[9]、Rh[10]、Ru[11]和Ni[12]配合物的发现和使用更是促进了反应的研究。
2013年，Naoto Chatani等人[13]实现以镍配合物作为催化剂，未活化的卤代烷为底物，以8氨基喹啉作为双配位基实现邻甲基苯甲酸的邻位碳氢键的烷基化反应（图1.2）。Naoto Chatani等人通过研究发现在间取代芳香族酰胺的底物中，反应在位阻较少的碳氢键上以高度选择性的方式进行。
图1.2 芳香族邻位CC键构筑
2018年Ranu等人[14]报道了第一例在室温下使用Co催化剂通过曙红Y，在CFL灯照射下催化8氨基喹啉酰胺的C4位置烷基化反应（图1.3）。该方法的独特之处在于它提供的8氨基喹啉酰胺的C4位置官能化与通常C5位置官能化的方法相反，并且通过该方法已经获得了一系列药学上重要的C4喹啉酰胺取代的醚衍生物，使得喹啉酰胺与惰性醚的C4官能化更具实际应用意义。
图1.3 C4位置CC键构筑
2015年XiaoFeng Xia等人[15]报道了以铜作为催化剂催化的8氨基喹啉酰胺的C2位置烷基化反应（图1.4）。他们通过研究发现仲烷基羧酸和叔烷基羧酸均可用作烷基化底物，而且在以1金刚烷甲酸作为底物时，反应允许通过脱羧烷基化得到较高收率化合物3。值得注意的是，在8氨基喹啉没有酰基化前，该反应所得收率为0。
图1.4 C2位置的CC键构筑
2015年，张玉红等人[16]首次使用镍作为催化剂，在双齿导向基团的辅助下，通过sp2 CH键官能化，实现了简单的烷基胺与芳烃的反应（图1.5）。张玉红等人通过研究发现该反应可以很好地兼容各种官能团，体现出良好的官能团相容性。
目 录
1 前言 1
1.1 引言 1
1.2 喹啉的种类及其合成 1
1.3 8氨基喹啉在有机合成中的应用 2
1.3.1 导向基的应用 2
1.3.2 卤化反应的应用 4
1.3.3 硝化反应的应用 5
1.3.4 磺化反应的应用 6
1.4 常见酰胺CN键断裂的方法 7
1.4.1 通过氧化加成发生CN键的断裂 7
1.4.3 通过质子解发生CN键断裂 8
1.4.4 通过氢化反应发生CN键断裂 9
1.4.5 通过脱羧反应发生CN键断裂 10
1.5 课题来源 11
2 实验内容 11
2.1 主要仪器和药品 11
2.1.1 仪器 11
2.1.2 药品 11
2.2 实验内容 12
2.2.1 原料的制备 12
2.2.4 反应的尝试 14
3 实验数据 16
4 结论 29
参考文献 30
本科期间发表的论文 32
致谢 33
1 前 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072#
言
1.1 引言
由于酰胺键存在极大的酰胺共振能[1]，其转化仍然是有机合成中长期存在的挑战。在2017年Dander[2]发表的一篇文献提及新型断裂酰胺CN键的方法：使用Boc保护基取代苄基酰胺氮上面的氢，通过取代基的大位阻效应来降低酰胺共振能从而活化酰胺CN键，但由于苄基不是CH活化中常见的导向基团[3]，无法定向活化sp2或sp3碳氢键，因此限制了苄胺酰基转化反应在有机合中的实用价值。氮杂卡宾配体（NHC Carbene）被发现具有很强的给电子性[4]，与钯配位牢固不易分解，对水和空气稳定的优点，被广泛运用于催化反应中[5]。8氨基喹啉含有两个氮原子，吡啶环上的氮存在孤对电子，同时酰胺氮上的氢酸性较强，在导向的时候会形成较强的N金属键，因此在sp2和sp3碳氢键活化反应中作为导向基被广泛运用[6]，但是因为断裂酰胺CN键的苛刻反应条件，使得8氨基喹啉的实用价值受到极大的限制。本文通过Boc取代8氨基喹啉酰胺导向基酰胺键氮上的氢（Boc的反应非常温和，增强了官能团的耐受性，几乎是定量产率），NHC卡宾配体和Pd作为催化剂，采用一锅法断裂酰胺的CN键，同时回收8氨基喹啉，使其可以在下一个CH官能化反应中再循环使用，提高原子经济性。
1.2 喹啉的种类及其合成
喹啉类化合物具有种类多，广泛存在于各类天然产物和药物分子中，引起了人们极大的兴趣，加快了对其种类、用途和合成方法的研究。一些常见喹啉化合物主要有喹啉，异喹啉以及8氨基喹啉等，它们主要用于制取医药、染料、感光材料、橡胶、溶剂和化学试剂，在一定条件下也可以作为催化剂使用。
喹啉类化合物主要的合成方法是采用Skraup喹啉合成法[7]，即用苯胺（或其衍生物）与无水甘油、浓硫酸及适当的氧化剂一起加热反应，然后经环化脱氢即可得到产物（图1.1）。
图1.1 喹啉种类及其合成方法
1.3 8氨基喹啉在有机合成中的应用
1.3.1 导向基的应用
目前通过过渡金属催化CH键构筑CC键、CN键、CO键已经成为有机合成中重要的合成方法之一[8]，值得指出的是在反应体系中通过引入导向基可以实现对反应区域选择性的绝对控制，而过渡金属Pd[9]、Rh[10]、Ru[11]和Ni[12]配合物的发现和使用更是促进了反应的研究。
2013年，Naoto Chatani等人[13]实现以镍配合物作为催化剂，未活化的卤代烷为底物，以8氨基喹啉作为双配位基实现邻甲基苯甲酸的邻位碳氢键的烷基化反应（图1.2）。Naoto Chatani等人通过研究发现在间取代芳香族酰胺的底物中，反应在位阻较少的碳氢键上以高度选择性的方式进行。
图1.2 芳香族邻位CC键构筑
2018年Ranu等人[14]报道了第一例在室温下使用Co催化剂通过曙红Y，在CFL灯照射下催化8氨基喹啉酰胺的C4位置烷基化反应（图1.3）。该方法的独特之处在于它提供的8氨基喹啉酰胺的C4位置官能化与通常C5位置官能化的方法相反，并且通过该方法已经获得了一系列药学上重要的C4喹啉酰胺取代的醚衍生物，使得喹啉酰胺与惰性醚的C4官能化更具实际应用意义。
图1.3 C4位置CC键构筑
2015年XiaoFeng Xia等人[15]报道了以铜作为催化剂催化的8氨基喹啉酰胺的C2位置烷基化反应（图1.4）。他们通过研究发现仲烷基羧酸和叔烷基羧酸均可用作烷基化底物，而且在以1金刚烷甲酸作为底物时，反应允许通过脱羧烷基化得到较高收率化合物3。值得注意的是，在8氨基喹啉没有酰基化前，该反应所得收率为0。
图1.4 C2位置的CC键构筑
2015年，张玉红等人[16]首次使用镍作为催化剂，在双齿导向基团的辅助下，通过sp2 CH键官能化，实现了简单的烷基胺与芳烃的反应（图1.5）。张玉红等人通过研究发现该反应可以很好地兼容各种官能团，体现出良好的官能团相容性。
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