二氢嘧啶类药物活性化合物的绿色合成研究（二）
二氢嘧啶类药物活性化合物的绿色合成研究（二）[20200411154914]
摘要
人们通过大量研究发现二氢嘧啶类衍生物具有良好的药理活性，能够用作钙拮抗剂，降压剂，抗癌剂，除此之外还可以作为抗癌药物的先导物及海洋生物碱的中间体。由于其在医学领域的应用日益广泛，二氢嘧啶类衍生物的合成越来越受到人们的重视。本论文采用杂多酸离子液体为催化剂，寻求最佳实验条件，改变不同的反应底物进行实验，观察杂多酸离子液体催化Biginelli反应的适用范围和适用条件，合成一系列二氢嘧啶类衍生物。经过实验研究发现，最优化的反应条件为：芳香醛/乙酰乙酸甲酯/尿素/催化剂的投料摩尔比为1:1.5:1.5:0.03，反应温度130℃，反应时间30min-70min.产率为90％-95％。然后我们扩展了底物的范围，用不同的取代基分别取代芳香醛，以及酰胺羧酸酯，另外，我们还用硫脲来代替尿素，通过这些方法来研究杂多酸离子液体催化剂的催化效果。虽然在实验过程中有些反应产物难以分离提纯，但所有反应的产率都挺高，均取得了不错的效果。总而言之本论文以杂多酸离子液体为催化剂，改进了合成二氢嘧啶衍生物的绿色合成方法。该方法操作简单，无溶剂添加，催化剂可回收使用，反应底物范围比较广的特点，为二氢嘧啶衍生物的合成提供了可行性方案。
*查看完整论文请 +Q: 3 5 1 9 1 6 0 7 2
关键字:二氢嘧啶离子液体绿色化学
目 录
1.引言 1
1.1二氢嘧啶衍生物的应用 1
1.1.1二氢嘧啶衍生物的简介 1
1.1.2二氢嘧啶衍生物在医学中的应用 1
1.2杂多酸离子液体的应用 2
1.2.1离子液体的定义 2
1.2.2杂多酸离子液体在有机合成中的应用 2
1.3二氢嘧啶衍生物的合成方法 4
1.4绿色化学的简介 5
1.4.1绿色化学的定义 5
1.4.2绿色化学的发展 6
1.4.3离子液体在绿色化学中的应用 7
1.5本论文的意义与目的 7
2.实验部分 8
2.1主要实验仪器和原料 8
2.1.1实验仪器 8
表2-1 实验仪器 8
2.1.2主要原料及物理性质 8
表2-2主要原料及物理性质 8
2.2二氢嘧啶化合物的合成 9
3.实验结果与讨论 10
结语 15
参考文献 16
附录 17
致谢 21
1.引言
1.1二氢嘧啶衍生物的应用
1.1.1二氢嘧啶衍生物的简介
二氢嘧啶衍生物是指以Biginelli反应为模型用芳香醛，尿素衍生物和羰基化合物反应生成的一类化合物。该化合物的结构式为（图1-1）：
图1-1 二氢嘧啶的结构式
1.1.2二氢嘧啶衍生物在医学中的应用
二氢嘧啶衍生物是一种重要的生物活性物质，具有多种重要的药理作用，因此在医学和广泛应用。二氢嘧啶衍生物可用于制作尼古地平颗粒剂，尼古地平颗粒剂在体外对人的结肠癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、胃癌细胞、人神经胶质瘤细胞、乳腺癌细胞、人卵巢癌细胞、白血病细胞、肾癌细胞、骨肉瘤细胞、淋巴瘤细胞等均能抑制其生长，其中5-氟尿嘧啶（图1-2）已经被广泛的应用于临床。另外，二氢嘧啶酮（图1-3）及其衍生物还可以制成钙离子拮抗剂，抗高血压药，降压剂等。杂环二氢嘧啶衍生物是抗病毒药物可以抑制乙肝病毒的复制，其中代表性的为甲基-4一(2一氯一4一氟苯基)一6一甲基一2一(吡啶)一1,4一二羧基嘧啶一5一羧基。
图1-2 5-氟尿嘧啶的结构式
图1-3 3,4-二氢嘧啶-2-酮的结构式
1.2杂多酸离子液体的应用
1.2.1离子液体的定义
简单的说，离子液体 (ILs)是一类由阴离子和有机阳离子构成的室温下呈液态的盐[1]。离子液体与熔融盐的不同点在于离子液体的沸点一般低于100 oC。另外离子液体的极性比较大，能够溶解大部分有机物，离子液体在合成反应中既能作为催化剂，又能作为反应溶剂。
1.2.2杂多酸离子液体在有机合成中的应用
目前为止，杂多酸离子液体主要应用于酯化反应、酯交换反应等一些简单反应，如王军等人[2]合成的用酸性有机基团为阳离子，磷钨酸为阴离子(图1-4)的杂多酸类离子液体（[MIMPS]3PW12O40、[PyPS] 3PW12O40、[TEAPS] 3PW12O40），用于催化柠檬酸和丁醇的酯化反应（图1-5），产率达到95.4%，选择性98%，同时该杂多酸类离子液体可以作为诱导反应的分离催化剂，在反应过程中溶于反应物，反应结束后又可从产物中分离中出来（图1-6），能够实现催化剂的重复利用。
图1-4 新型的磷钨酸根离子液体
图1-5 磷钨杂多酸离子液体催化酯化反应
图1-6 催化剂在酯化反应中相行为: a,投入反应物; b, 反应中催化剂溶解;
c, 反应完全变为多相体系; d,催化剂完全洗出.
该课题组[3]还制备了应用于苯的羟基化反应带有金属配合物的杂多酸离子液体V-MimSaIm-PMoV，H2O2作为氧化剂，选择性达到100%，反应产率19.6%，该杂多酸离子液体具有高活性是因为结构中含有两个活性V, 另外其结构中的杂多酸盐的Keggin结构和金属希夫碱的共同作用也增强了催化剂的氧化还原能力。Wang[4]等人制备了含有聚合物的杂多酸离子液体poly(VPyPS)-PW,该离子液体包含离子液体和杂多酸的特性，另外还加入了聚合物的性质，该离子作为催化剂应用于乙醛与邻氨基苯甲酰胺的曼尼希成环反应中，反应产率很高，而且催化剂可重复使用多次，保持催化活性不变。Alvim[5]等人将几种酸性催化剂（含有杂多酸离子液体、杂多酸、金属的离子液体）分别应用于多组分的Biginelli成环反应，通过对比可以发现，杂多酸离子液体[MSI]3PW12O40作为催化剂，反应产率最高。Chen[6]等人合成吡咯烷酮类杂多酸离子液体(PVP–HPAs)，用PVP–H4SiW12O40·5H2O 作为催化剂，催化纤维素糖类的水解，选择性为100%，转化率为60%。Huang[7]等人使用杂多酸离子液体[PSPy]3PW12O40·2H2O为催化剂，H2O2作为氧化剂，催化氧化二苯并噻吩，来达到脱硫的目的，取得了很好的收率。
另外，杂多酸离子液体在一些缩合反应、脱水反应和氧化反应中也都表现出易回收循环性和优良的催化活性，因此，科研工作者们需要扩展杂多酸离子液体在有机合成中的应用，使这一催化剂发挥更大的作用。
1.3二氢嘧啶衍生物的合成方法
（1）Biginelli合成反应法
1893年Biginelli用乙酰乙酸乙酯，尿素和苯甲醛在HCl条件下反应，初次获得此类化合物,产率为（20％-50％）。为了提高产率，科研工作者们进行了大量研究，运用各种改进方法，使得产率有了较大的提高。1998年Hu等[8]用BF3?Et2O/CuCl作为催化剂生成二氢嘧啶酮衍生物，产率提高20％-50％。2000年，钱昌耀[9]发现稀土金属盐作为催化剂对Biginelli反应的催化效果好，科研者们还发现了一些可用作Biginelli反应的催化剂，如FeCl3，LaCl3，InCl3等，而且这些催化剂均对环境友好。2002年，科研工作者们用InBr3，ZrCl4，SmCl3等作为Biginelli反应催化剂，而且均取得了很好地效果。2004年，Srinnivas课题组[10]和Bbosale课题组[11]报道了以碘为催化剂反应合成二氢嘧啶类衍生物。2004-2007年期间，科研工作者们在催化剂的选取上做了大量研究，如磷酸二氢钾，PPh3?HClO4，Cu(NTf2)2等也被广泛应用作Biginelli反应的催化剂，而且都能明显的提高3,4-二氢嘧啶-2-酮的衍生物的产率。2009-2010年，宋双居等[12]用硼酸作Biginelli反应的催化剂，无溶剂条件下回流反应，产率可达73％-92％，丁欣宇[13]等发现H4ClO4做催化剂产率高达98％。这些催化剂不仅便宜易得，而且反应所需时间短，产率较高。对于之前所提及的催化剂都能提升Biginelli反应的产率，但是均不能回收利用。2012年3月份，江明俊提出用酸性离子液体1-甲基咪唑硫酸氢盐作为Biginelli反应的催化剂，产率达到80％-95％。因此后来的研究者们寻找到了可以重复使用的催化剂，如Mg(ClO4)2,KAl(SO4)2等。
（2）其他的合成方法
1995年Wipf等[14]釆用固相合成技术，将N取代脲接在树脂载体上，再和β-酮酯和醛反应，得到Biginelli化合物。Gross等[15]将过量的醛及脲在TsOH下反应一段时间后，加入β-酮酯与之反应，反应结束后用TFA切割得到4,6-二芳基二氢嘧啶-2-酮/硫酮-5甲酰胺（图1-7）。Kappe等[16]通过硫代羧酸酯取代二氢嘧啶-2-酮的衍生物与苯硼酸发生偶联反应，合成一系列的二氢嘧啶衍生物（图1-8）。Prasad等[17] DHPM酯化，然后加入酶脱酰基化，得到二氢嘧啶酮的衍生物。
摘要
人们通过大量研究发现二氢嘧啶类衍生物具有良好的药理活性，能够用作钙拮抗剂，降压剂，抗癌剂，除此之外还可以作为抗癌药物的先导物及海洋生物碱的中间体。由于其在医学领域的应用日益广泛，二氢嘧啶类衍生物的合成越来越受到人们的重视。本论文采用杂多酸离子液体为催化剂，寻求最佳实验条件，改变不同的反应底物进行实验，观察杂多酸离子液体催化Biginelli反应的适用范围和适用条件，合成一系列二氢嘧啶类衍生物。经过实验研究发现，最优化的反应条件为：芳香醛/乙酰乙酸甲酯/尿素/催化剂的投料摩尔比为1:1.5:1.5:0.03，反应温度130℃，反应时间30min-70min.产率为90％-95％。然后我们扩展了底物的范围，用不同的取代基分别取代芳香醛，以及酰胺羧酸酯，另外，我们还用硫脲来代替尿素，通过这些方法来研究杂多酸离子液体催化剂的催化效果。虽然在实验过程中有些反应产物难以分离提纯，但所有反应的产率都挺高，均取得了不错的效果。总而言之本论文以杂多酸离子液体为催化剂，改进了合成二氢嘧啶衍生物的绿色合成方法。该方法操作简单，无溶剂添加，催化剂可回收使用，反应底物范围比较广的特点，为二氢嘧啶衍生物的合成提供了可行性方案。
*查看完整论文请 +Q: 3 5 1 9 1 6 0 7 2
关键字:二氢嘧啶离子液体绿色化学
目 录
1.引言 1
1.1二氢嘧啶衍生物的应用 1
1.1.1二氢嘧啶衍生物的简介 1
1.1.2二氢嘧啶衍生物在医学中的应用 1
1.2杂多酸离子液体的应用 2
1.2.1离子液体的定义 2
1.2.2杂多酸离子液体在有机合成中的应用 2
1.3二氢嘧啶衍生物的合成方法 4
1.4绿色化学的简介 5
1.4.1绿色化学的定义 5
1.4.2绿色化学的发展 6
1.4.3离子液体在绿色化学中的应用 7
1.5本论文的意义与目的 7
2.实验部分 8
2.1主要实验仪器和原料 8
2.1.1实验仪器 8
表2-1 实验仪器 8
2.1.2主要原料及物理性质 8
表2-2主要原料及物理性质 8
2.2二氢嘧啶化合物的合成 9
3.实验结果与讨论 10
结语 15
参考文献 16
附录 17
致谢 21
1.引言
1.1二氢嘧啶衍生物的应用
1.1.1二氢嘧啶衍生物的简介
二氢嘧啶衍生物是指以Biginelli反应为模型用芳香醛，尿素衍生物和羰基化合物反应生成的一类化合物。该化合物的结构式为（图1-1）：
图1-1 二氢嘧啶的结构式
1.1.2二氢嘧啶衍生物在医学中的应用
二氢嘧啶衍生物是一种重要的生物活性物质，具有多种重要的药理作用，因此在医学和广泛应用。二氢嘧啶衍生物可用于制作尼古地平颗粒剂，尼古地平颗粒剂在体外对人的结肠癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、胃癌细胞、人神经胶质瘤细胞、乳腺癌细胞、人卵巢癌细胞、白血病细胞、肾癌细胞、骨肉瘤细胞、淋巴瘤细胞等均能抑制其生长，其中5-氟尿嘧啶（图1-2）已经被广泛的应用于临床。另外，二氢嘧啶酮（图1-3）及其衍生物还可以制成钙离子拮抗剂，抗高血压药，降压剂等。杂环二氢嘧啶衍生物是抗病毒药物可以抑制乙肝病毒的复制，其中代表性的为甲基-4一(2一氯一4一氟苯基)一6一甲基一2一(吡啶)一1,4一二羧基嘧啶一5一羧基。
图1-2 5-氟尿嘧啶的结构式
图1-3 3,4-二氢嘧啶-2-酮的结构式
1.2杂多酸离子液体的应用
1.2.1离子液体的定义
简单的说，离子液体 (ILs)是一类由阴离子和有机阳离子构成的室温下呈液态的盐[1]。离子液体与熔融盐的不同点在于离子液体的沸点一般低于100 oC。另外离子液体的极性比较大，能够溶解大部分有机物，离子液体在合成反应中既能作为催化剂，又能作为反应溶剂。
1.2.2杂多酸离子液体在有机合成中的应用
目前为止，杂多酸离子液体主要应用于酯化反应、酯交换反应等一些简单反应，如王军等人[2]合成的用酸性有机基团为阳离子，磷钨酸为阴离子(图1-4)的杂多酸类离子液体（[MIMPS]3PW12O40、[PyPS] 3PW12O40、[TEAPS] 3PW12O40），用于催化柠檬酸和丁醇的酯化反应（图1-5），产率达到95.4%，选择性98%，同时该杂多酸类离子液体可以作为诱导反应的分离催化剂，在反应过程中溶于反应物，反应结束后又可从产物中分离中出来（图1-6），能够实现催化剂的重复利用。
图1-4 新型的磷钨酸根离子液体
图1-5 磷钨杂多酸离子液体催化酯化反应
图1-6 催化剂在酯化反应中相行为: a,投入反应物; b, 反应中催化剂溶解;
c, 反应完全变为多相体系; d,催化剂完全洗出.
该课题组[3]还制备了应用于苯的羟基化反应带有金属配合物的杂多酸离子液体V-MimSaIm-PMoV，H2O2作为氧化剂，选择性达到100%，反应产率19.6%，该杂多酸离子液体具有高活性是因为结构中含有两个活性V, 另外其结构中的杂多酸盐的Keggin结构和金属希夫碱的共同作用也增强了催化剂的氧化还原能力。Wang[4]等人制备了含有聚合物的杂多酸离子液体poly(VPyPS)-PW,该离子液体包含离子液体和杂多酸的特性，另外还加入了聚合物的性质，该离子作为催化剂应用于乙醛与邻氨基苯甲酰胺的曼尼希成环反应中，反应产率很高，而且催化剂可重复使用多次，保持催化活性不变。Alvim[5]等人将几种酸性催化剂（含有杂多酸离子液体、杂多酸、金属的离子液体）分别应用于多组分的Biginelli成环反应，通过对比可以发现，杂多酸离子液体[MSI]3PW12O40作为催化剂，反应产率最高。Chen[6]等人合成吡咯烷酮类杂多酸离子液体(PVP–HPAs)，用PVP–H4SiW12O40·5H2O 作为催化剂，催化纤维素糖类的水解，选择性为100%，转化率为60%。Huang[7]等人使用杂多酸离子液体[PSPy]3PW12O40·2H2O为催化剂，H2O2作为氧化剂，催化氧化二苯并噻吩，来达到脱硫的目的，取得了很好的收率。
另外，杂多酸离子液体在一些缩合反应、脱水反应和氧化反应中也都表现出易回收循环性和优良的催化活性，因此，科研工作者们需要扩展杂多酸离子液体在有机合成中的应用，使这一催化剂发挥更大的作用。
1.3二氢嘧啶衍生物的合成方法
（1）Biginelli合成反应法
1893年Biginelli用乙酰乙酸乙酯，尿素和苯甲醛在HCl条件下反应，初次获得此类化合物,产率为（20％-50％）。为了提高产率，科研工作者们进行了大量研究，运用各种改进方法，使得产率有了较大的提高。1998年Hu等[8]用BF3?Et2O/CuCl作为催化剂生成二氢嘧啶酮衍生物，产率提高20％-50％。2000年，钱昌耀[9]发现稀土金属盐作为催化剂对Biginelli反应的催化效果好，科研者们还发现了一些可用作Biginelli反应的催化剂，如FeCl3，LaCl3，InCl3等，而且这些催化剂均对环境友好。2002年，科研工作者们用InBr3，ZrCl4，SmCl3等作为Biginelli反应催化剂，而且均取得了很好地效果。2004年，Srinnivas课题组[10]和Bbosale课题组[11]报道了以碘为催化剂反应合成二氢嘧啶类衍生物。2004-2007年期间，科研工作者们在催化剂的选取上做了大量研究，如磷酸二氢钾，PPh3?HClO4，Cu(NTf2)2等也被广泛应用作Biginelli反应的催化剂，而且都能明显的提高3,4-二氢嘧啶-2-酮的衍生物的产率。2009-2010年，宋双居等[12]用硼酸作Biginelli反应的催化剂，无溶剂条件下回流反应，产率可达73％-92％，丁欣宇[13]等发现H4ClO4做催化剂产率高达98％。这些催化剂不仅便宜易得，而且反应所需时间短，产率较高。对于之前所提及的催化剂都能提升Biginelli反应的产率，但是均不能回收利用。2012年3月份，江明俊提出用酸性离子液体1-甲基咪唑硫酸氢盐作为Biginelli反应的催化剂，产率达到80％-95％。因此后来的研究者们寻找到了可以重复使用的催化剂，如Mg(ClO4)2,KAl(SO4)2等。
（2）其他的合成方法
1995年Wipf等[14]釆用固相合成技术，将N取代脲接在树脂载体上，再和β-酮酯和醛反应，得到Biginelli化合物。Gross等[15]将过量的醛及脲在TsOH下反应一段时间后，加入β-酮酯与之反应，反应结束后用TFA切割得到4,6-二芳基二氢嘧啶-2-酮/硫酮-5甲酰胺（图1-7）。Kappe等[16]通过硫代羧酸酯取代二氢嘧啶-2-酮的衍生物与苯硼酸发生偶联反应，合成一系列的二氢嘧啶衍生物（图1-8）。Prasad等[17] DHPM酯化，然后加入酶脱酰基化，得到二氢嘧啶酮的衍生物。
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