5羟基苯并呋喃6甲酸的合成研究
本人签名 日期 摘 要苯并呋喃是一类结构稳定且具有广泛生物活性的杂环化合物，也是很多药用植物的重要活性成分。根据广泛的研究，苯并呋喃在杀菌、抗肿瘤、抗病毒、杀虫等方面具有良好的生物活性，在医药领域具有重要应用。但是仅从天然产物中分离得到的苯并呋喃化合物可利用量十分有限。因此，通过人工合成苯并呋喃化合物就尤为重要。本文以2, 5-二羟基苯甲酸为原料，经酯化、取代、多聚磷酸催化傅克烷基化、酯水解四步反应制备出目标化合物5-羟基苯并呋喃-6-甲酸，四步反应总收率56.2%，其结构及中间体经1H NMR，13C NMR和ESI-MS确证。并分别对每一步影响产物收率的因素进行了研究。整个合成路线简洁，操作简单，收率较高，再加上成本低廉，使得本法具有很高的应用价值。
目 录
1 绪论 1
1.1 苯并呋喃化合物的生物学活性 1
1.1.1 苯并呋喃化合物的抗肿瘤活性 1
1.1.2 苯并呋喃化合物的H3受体拮抗活性 2
1.1.3 苯并呋喃化合物的杀虫活性 2
1.1.4 苯并呋喃化合物的治疗结核病活性 2
1.1.5 苯并呋喃化合物的抗炎活性 2
1.2 苯并呋喃化合物的合成方法 3
1.2.1 [3+2]电环合反应 3
1.2.2 钯、铂和铜等催化反应 3
1.2.3 环加成反应 4
1.2.4 多米诺反应 4
1.3 课题的指出 4
2 实验部分 6
2.1 原料与仪器 6
2.2 合成方法 6
2.2.1 化合物2的合成 6
2.2.2 化合物4的合成 7
2.2.3 化合物5的合成 7
2.2.4 化合物1的合成 8
2.3结果与讨论 9
2.3.1酯化反应条件对化合物2收率的影响 9
2.3.2 取代反应条件对化合物4收率的影响 9
2.3.3 傅克烷基化反应条件对化合物5收率的影响 10
2.3.4 水解反应条件对化合物1收率的影响 11 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: #351916072#
3小结 12
参考文献 13
致 谢 16
附图 17
绪论
1.1 苯并呋喃化合物的生物学活性
苯并呋喃化合物在大自然中大量存在，是一种十分具有代表性的化合物。它是一类结构稳定且具有广泛生物活性的杂环化合物，也是很多药用植物的重要有效成分[1]，具有极高的药用价值。苯并呋喃以其骨架结构稳定、活性广泛等优点引起了科学家广泛的关注和深入的研究。大量的研究证明，苯并呋喃作为活性化合物的重要中间体，在药物合成领域具有重要应用。苯并呋喃化合物有良好的抗菌活性[2]、抗肿瘤活性[3]、抗球虫活性[4]、抗病毒活性[5]、H3受体拮抗活性[6]等。
苯并呋喃类化合物及其行生物在自然界中广泛存在，很多天然产物中都含有其结构。我们不但可以从很多大自然的动植物中将它们分离得到，而且还可以从细菌中提取出来。同时，也可以通过人工合成来得到不同构型的苯并呋喃化合物。现在，苯并呋喃及其衍生物不但在医药领域担任着合成嵌块[7]和重要框架[8]的作用，并且在液晶材料[9]、有机染料[10]、有机发光二极管[11]等这些有机材料领域也得到了相对广泛的应用。但是仅依靠从天然产物中分离得到的苯并呋喃化合物可利用量十分有限。因此，通过人工合成苯并呋喃化合物就尤为重要。同时，通过人工合成的方法既能保护自然资源，防止过度开发利用，也能大大增加苯并呋喃化合物种类的多样性，为新药的研发提供重要的原料来源。所以，科学家们一直致力于研究如何合成构型更多，活性更强的苯并呋喃化合物。
1.1.1 苯并呋喃化合物的抗肿瘤活性
在当今社会肿瘤已经成为威胁人们身体健康的主要疾病，因此，寻求治疗肿瘤的良药一直是药剂师的目标。近年来，人们发现PARP作为抗肿瘤治疗的一个有效作用靶点。如果能找到一种选择性PARP抑制剂，就可以达到治疗目的，因此寻找到以PARP为靶点的化合物就可以有效地解决这个问题。金秋、丛欣等化学家[12]研究出一类苯并呋喃类化合物（如化合物1）。
化合物1
1.1.2 苯并呋喃化合物的H3受体拮抗活性
组胺在人体的组织中大量存在，靶细胞上的特异性受体与组胺进行结合后，会产生如血压急速下降；小动脉等的毛细血管收缩；刺激胃壁细胞从而导致胃酸分泌过多等一系列相应的生物效应。H1、H2、H3是组胺受体的三种亚型。组胺在相关临床上的应用已慢慢降低，但是如今它的受体阻断药在临床上却有着十分重大价值。
现在对于H1、H2这两种受体相关的研究已经十分的成熟，而且已经研制出了这两种受体所相应的一些拮抗剂。受激动后的H3受体不仅可以抑制组胺的合成和释放，还可以控制其它多种相关神经递质进行释放，所以H3受体在人体各个器官有着十分关键的生理功能与意义。因此，研发出效过更高、毒性更低的新型H3受体拮抗剂具有非常重要的现实意义。
Abbott实验室[13]的研究人员合成设计了苯并呋喃类化合物。此类化合物因为将其中两个单键进行删除而使其刚性增加，加强了它对H3受体的拮抗功能。
1.1.3 苯并呋喃化合物的杀虫活性
Roberto C F等人[14]合成苯并呋喃化合物2，对这个化合物进行了测试：苯并呋喃类化合物会抑制大麦虫的生长。Akgul Y. Y等人[15]从安息香的种子中分离提取出一种苯并呋喃化合物，这种化合物在杀虫方面效果很高。
化合物2
1.1.4 苯并呋喃化合物的治疗结核病活性
结核病已经成为威胁人们身体健康的严重疾病，它是是由结核杆菌所引起的。结核分枝杆菌蛋白质络氨酸磷酸酯酶(mPTPB)是治疗结核病的一个作用靶点。其中 Yantao H 等[16]进行了相关的研究，发现出了一种苯并呋喃类化合物的抑制剂k，对结核分枝杆菌蛋白质络氨酸磷酸酯酶具有较高的选择性和抑制效果。因此，苯并呋喃类化合物在治疗结核病方面也显示出了相对较高的活性。
目 录
1 绪论 1
1.1 苯并呋喃化合物的生物学活性 1
1.1.1 苯并呋喃化合物的抗肿瘤活性 1
1.1.2 苯并呋喃化合物的H3受体拮抗活性 2
1.1.3 苯并呋喃化合物的杀虫活性 2
1.1.4 苯并呋喃化合物的治疗结核病活性 2
1.1.5 苯并呋喃化合物的抗炎活性 2
1.2 苯并呋喃化合物的合成方法 3
1.2.1 [3+2]电环合反应 3
1.2.2 钯、铂和铜等催化反应 3
1.2.3 环加成反应 4
1.2.4 多米诺反应 4
1.3 课题的指出 4
2 实验部分 6
2.1 原料与仪器 6
2.2 合成方法 6
2.2.1 化合物2的合成 6
2.2.2 化合物4的合成 7
2.2.3 化合物5的合成 7
2.2.4 化合物1的合成 8
2.3结果与讨论 9
2.3.1酯化反应条件对化合物2收率的影响 9
2.3.2 取代反应条件对化合物4收率的影响 9
2.3.3 傅克烷基化反应条件对化合物5收率的影响 10
2.3.4 水解反应条件对化合物1收率的影响 11 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: #351916072#
3小结 12
参考文献 13
致 谢 16
附图 17
绪论
1.1 苯并呋喃化合物的生物学活性
苯并呋喃化合物在大自然中大量存在，是一种十分具有代表性的化合物。它是一类结构稳定且具有广泛生物活性的杂环化合物，也是很多药用植物的重要有效成分[1]，具有极高的药用价值。苯并呋喃以其骨架结构稳定、活性广泛等优点引起了科学家广泛的关注和深入的研究。大量的研究证明，苯并呋喃作为活性化合物的重要中间体，在药物合成领域具有重要应用。苯并呋喃化合物有良好的抗菌活性[2]、抗肿瘤活性[3]、抗球虫活性[4]、抗病毒活性[5]、H3受体拮抗活性[6]等。
苯并呋喃类化合物及其行生物在自然界中广泛存在，很多天然产物中都含有其结构。我们不但可以从很多大自然的动植物中将它们分离得到，而且还可以从细菌中提取出来。同时，也可以通过人工合成来得到不同构型的苯并呋喃化合物。现在，苯并呋喃及其衍生物不但在医药领域担任着合成嵌块[7]和重要框架[8]的作用，并且在液晶材料[9]、有机染料[10]、有机发光二极管[11]等这些有机材料领域也得到了相对广泛的应用。但是仅依靠从天然产物中分离得到的苯并呋喃化合物可利用量十分有限。因此，通过人工合成苯并呋喃化合物就尤为重要。同时，通过人工合成的方法既能保护自然资源，防止过度开发利用，也能大大增加苯并呋喃化合物种类的多样性，为新药的研发提供重要的原料来源。所以，科学家们一直致力于研究如何合成构型更多，活性更强的苯并呋喃化合物。
1.1.1 苯并呋喃化合物的抗肿瘤活性
在当今社会肿瘤已经成为威胁人们身体健康的主要疾病，因此，寻求治疗肿瘤的良药一直是药剂师的目标。近年来，人们发现PARP作为抗肿瘤治疗的一个有效作用靶点。如果能找到一种选择性PARP抑制剂，就可以达到治疗目的，因此寻找到以PARP为靶点的化合物就可以有效地解决这个问题。金秋、丛欣等化学家[12]研究出一类苯并呋喃类化合物（如化合物1）。
化合物1
1.1.2 苯并呋喃化合物的H3受体拮抗活性
组胺在人体的组织中大量存在，靶细胞上的特异性受体与组胺进行结合后，会产生如血压急速下降；小动脉等的毛细血管收缩；刺激胃壁细胞从而导致胃酸分泌过多等一系列相应的生物效应。H1、H2、H3是组胺受体的三种亚型。组胺在相关临床上的应用已慢慢降低，但是如今它的受体阻断药在临床上却有着十分重大价值。
现在对于H1、H2这两种受体相关的研究已经十分的成熟，而且已经研制出了这两种受体所相应的一些拮抗剂。受激动后的H3受体不仅可以抑制组胺的合成和释放，还可以控制其它多种相关神经递质进行释放，所以H3受体在人体各个器官有着十分关键的生理功能与意义。因此，研发出效过更高、毒性更低的新型H3受体拮抗剂具有非常重要的现实意义。
Abbott实验室[13]的研究人员合成设计了苯并呋喃类化合物。此类化合物因为将其中两个单键进行删除而使其刚性增加，加强了它对H3受体的拮抗功能。
1.1.3 苯并呋喃化合物的杀虫活性
Roberto C F等人[14]合成苯并呋喃化合物2，对这个化合物进行了测试：苯并呋喃类化合物会抑制大麦虫的生长。Akgul Y. Y等人[15]从安息香的种子中分离提取出一种苯并呋喃化合物，这种化合物在杀虫方面效果很高。
化合物2
1.1.4 苯并呋喃化合物的治疗结核病活性
结核病已经成为威胁人们身体健康的严重疾病，它是是由结核杆菌所引起的。结核分枝杆菌蛋白质络氨酸磷酸酯酶(mPTPB)是治疗结核病的一个作用靶点。其中 Yantao H 等[16]进行了相关的研究，发现出了一种苯并呋喃类化合物的抑制剂k，对结核分枝杆菌蛋白质络氨酸磷酸酯酶具有较高的选择性和抑制效果。因此，苯并呋喃类化合物在治疗结核病方面也显示出了相对较高的活性。
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