5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮的合成工艺研究
以5-溴-2-氨基苯甲酸甲酯为原料进行重氮化反应后水解得到5-溴-2-氯苯甲酸，或以邻氯苯甲酸为原料，硫酸为溶剂，与溴化试剂NBS进行反应后，在冰水中搅拌过滤得到5-溴-2-氯苯甲酸。之后对5-溴-2-氯苯甲酸进行酰氯化与傅克酰化反应制备5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮。研究了反应温度、反应时间、CuCl的滴加顺序、NaNO2的滴加时间对重氮化反应的影响；投料比对傅克酰化反应的影响。对5-溴-2-氯苯甲酸的不同合成工艺进行了比较，同时确定了合成5-溴2-氯-4’乙氧基二苯甲酮的适宜工艺条件酰氯化反应在0℃下滴加草酰氯，室温反应两小时。之后以5-溴-2-氯苯甲酰氯AlCl3苯乙醚（1:2:1.2）的投料比，0-5℃下反应8小时，得到最终产物5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮。该合成工艺通过5-溴-2-氯苯甲酸的的不同合成方法的实际操作，对比总结各合成工艺路线的优缺点。同时5-溴2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的合成工艺对于原料药的转化率，产物的收率都相对较高，成本低廉，具有工业化前景。 关键词 达格列净，重氮化，5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲酮，傅克酰化，合成工艺
目 录
1 绪论 1
1.1 5溴2氯4乙氧基二苯甲酮的性质 1
1.2 达格列净的应用 1
1.3 5溴2氯4乙氧基二苯甲酮的合成工艺 2
1.4 研究目的与实验内容 3
2 实验部分 4
2.1 仪器与试剂 4
2.2 5溴2氯苯甲酸甲酯的制备 5
2.3 5溴2氯苯甲酸的制备 9
2.4 5溴2氯苯甲酰氯的制备 10
2.5 5溴2氯4乙氧基二苯甲酮的制备 12
2.6 高效液相色谱分析 13
结 论 16
致 谢 17
参 考 文 献 18
附 录 19
1 绪论
1.1 5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮的性质
5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮，其中文全称为(5溴2氯苯基)(4乙氧苯基)甲酮；英文名称：5bromo2chloro4’ethoxybenzophenone；分子式：C1 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: &351916072&
5H12BrClO2；分子量：339.61；白色粉末状固体，密度：1.437g/cm3，CAS号：461432224。它是是临床用来治疗Ⅱ型糖尿病的药物达格列净的中间体。
图1：5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮化学结构式
1.2 达格列净的应用
糖尿病主要分为1型糖尿病与2型糖尿病，1型不依赖胰岛素，2型依赖胰岛素，而在糖尿病患者中2型糖尿病就占约90%。达格列净（Dapagliflozin,商品名为Farxiga）是一种钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（SGLT2是钠葡萄糖转运载体，在肾脏特异性表达），而达格列净通过抑制SGLT2的表达，从而使得葡萄糖在肾小球中的重吸收减少，促进其随尿液排出，达到降低人体血浆内葡萄糖水平的目的。
目前糖尿病主要分为1型糖尿病与2型糖尿病两种类型，1型不依赖胰岛素，2型依赖胰岛素，而在糖尿病患者中2型糖尿病就占约90%。因此，对于二型糖尿病的治疗显得尤为重要。该药由百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）和阿斯利康(AstraZeneca)公司达成的全球糖尿病联盟联合开发生产，可用于2型糖尿病患者的临床治疗用药，是糖尿病临床治疗药物研究的一项重大突破。
有临床研究表明，这种药物在作用过程中既不干扰葡萄糖的代谢过程，也不依赖胰岛素，口服后吸收迅速，稳定，降低血糖的疗效显著，且不良反应较少，低血糖，体重增加的发生率低[2]，该药已于2012年通过了欧洲药品管理局的批准上市，2014年美国FDA亦相继批准[1]。
1.3 5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮的合成工艺
5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮合成的方法主要有以下几种。
1.3.1 合成方法一
合成路线一如图2所示。
图2:5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮的合成
该法以5溴2氯苯甲酸（1）为原料，在0℃时添加三氟乙酸酐，待温度升回室温后，在搅拌的条件下先后加入苯乙醚，85%的磷酸，使其进行傅克反应，得到邻、对位取代化合物，即为5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮（2）[3]。
该法成本高昂，操作难度较大，不易实现，因此并不可作为工业化生产的可参照的路线。
1.3.2 合成方法二
法二的合成路线如图3。
图3：5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮的合成
这种方法仍然以5溴2氯苯甲酸为原料，用二氯甲烷作溶剂，N，N二甲基甲酰胺(DMF)为催化剂，在05℃下缓慢滴加草酰氯使5溴2氯苯甲酸（1）酰氯化,之后以AlCl3催化产物5溴2氯苯甲酰氯（5）与苯乙醚发生傅克反应，得最终产物（2）[7]。
该法有别于上面的方法，相反地，步骤简短，反应条件温和，操作方便，收率可达71%。
1.3.3 达格列净的一种杂质合成方法
合成路线如图4所示。
图4：5溴2氯2’羟基二苯甲酮的合成
采用了（1）与苯酚缩合反应得5溴2氯苯甲酸苯酚酯（3），再经Fries重排得产物5溴2氯2’羟基二苯甲酮（4）[4][5]。将化合物（4）在K2CO3的碱性条件下，以碘化钾作为反应的催化剂，与硫酸二乙酯乙基化反应，得到最终产物[6]。
这条工艺路线的合成产物为5溴2氯2’羟基二苯甲酮，因其结构，性质等方面的类似，为本次课题合成5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮的合成方法提供了参考价值。
上述方法均以5溴2氯苯甲酸为原料，对于工业化的生产而言，成本相对较高。并不可大量地进行生产。
1.4 5溴2氯苯甲酸的合成工艺
合成路线如图5所示。
图5：5溴2氯苯甲酸的合成
上述几种对该中间体的合成方法均以5溴2氯苯甲酸直接作为合成的起始原料，而在文献[10]中，也提供了一种5溴2氯苯甲酸的合成方法：以邻氯苯甲酸为原料在强酸条件下，和高碘酸钠与溴化钠氧化反应置换出的Br2进行亲电取代获得化合物（1）。
由此得到的产物中不仅存在目标产物5溴2氯苯甲酸，同时也存在3溴2氯苯甲酸，且副产物所占比例偏大，为除去副产物所需的后处理成本大大增加，但此种方法也为5溴2氯苯甲酸的合成提供了参考价值。
1.5 研究目的与实验内容
1.5.1 研究目的
目 录
1 绪论 1
1.1 5溴2氯4乙氧基二苯甲酮的性质 1
1.2 达格列净的应用 1
1.3 5溴2氯4乙氧基二苯甲酮的合成工艺 2
1.4 研究目的与实验内容 3
2 实验部分 4
2.1 仪器与试剂 4
2.2 5溴2氯苯甲酸甲酯的制备 5
2.3 5溴2氯苯甲酸的制备 9
2.4 5溴2氯苯甲酰氯的制备 10
2.5 5溴2氯4乙氧基二苯甲酮的制备 12
2.6 高效液相色谱分析 13
结 论 16
致 谢 17
参 考 文 献 18
附 录 19
1 绪论
1.1 5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮的性质
5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮，其中文全称为(5溴2氯苯基)(4乙氧苯基)甲酮；英文名称：5bromo2chloro4’ethoxybenzophenone；分子式：C1 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: &351916072&
5H12BrClO2；分子量：339.61；白色粉末状固体，密度：1.437g/cm3，CAS号：461432224。它是是临床用来治疗Ⅱ型糖尿病的药物达格列净的中间体。
图1：5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮化学结构式
1.2 达格列净的应用
糖尿病主要分为1型糖尿病与2型糖尿病，1型不依赖胰岛素，2型依赖胰岛素，而在糖尿病患者中2型糖尿病就占约90%。达格列净（Dapagliflozin,商品名为Farxiga）是一种钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（SGLT2是钠葡萄糖转运载体，在肾脏特异性表达），而达格列净通过抑制SGLT2的表达，从而使得葡萄糖在肾小球中的重吸收减少，促进其随尿液排出，达到降低人体血浆内葡萄糖水平的目的。
目前糖尿病主要分为1型糖尿病与2型糖尿病两种类型，1型不依赖胰岛素，2型依赖胰岛素，而在糖尿病患者中2型糖尿病就占约90%。因此，对于二型糖尿病的治疗显得尤为重要。该药由百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）和阿斯利康(AstraZeneca)公司达成的全球糖尿病联盟联合开发生产，可用于2型糖尿病患者的临床治疗用药，是糖尿病临床治疗药物研究的一项重大突破。
有临床研究表明，这种药物在作用过程中既不干扰葡萄糖的代谢过程，也不依赖胰岛素，口服后吸收迅速，稳定，降低血糖的疗效显著，且不良反应较少，低血糖，体重增加的发生率低[2]，该药已于2012年通过了欧洲药品管理局的批准上市，2014年美国FDA亦相继批准[1]。
1.3 5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮的合成工艺
5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮合成的方法主要有以下几种。
1.3.1 合成方法一
合成路线一如图2所示。
图2:5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮的合成
该法以5溴2氯苯甲酸（1）为原料，在0℃时添加三氟乙酸酐，待温度升回室温后，在搅拌的条件下先后加入苯乙醚，85%的磷酸，使其进行傅克反应，得到邻、对位取代化合物，即为5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮（2）[3]。
该法成本高昂，操作难度较大，不易实现，因此并不可作为工业化生产的可参照的路线。
1.3.2 合成方法二
法二的合成路线如图3。
图3：5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮的合成
这种方法仍然以5溴2氯苯甲酸为原料，用二氯甲烷作溶剂，N，N二甲基甲酰胺(DMF)为催化剂，在05℃下缓慢滴加草酰氯使5溴2氯苯甲酸（1）酰氯化,之后以AlCl3催化产物5溴2氯苯甲酰氯（5）与苯乙醚发生傅克反应，得最终产物（2）[7]。
该法有别于上面的方法，相反地，步骤简短，反应条件温和，操作方便，收率可达71%。
1.3.3 达格列净的一种杂质合成方法
合成路线如图4所示。
图4：5溴2氯2’羟基二苯甲酮的合成
采用了（1）与苯酚缩合反应得5溴2氯苯甲酸苯酚酯（3），再经Fries重排得产物5溴2氯2’羟基二苯甲酮（4）[4][5]。将化合物（4）在K2CO3的碱性条件下，以碘化钾作为反应的催化剂，与硫酸二乙酯乙基化反应，得到最终产物[6]。
这条工艺路线的合成产物为5溴2氯2’羟基二苯甲酮，因其结构，性质等方面的类似，为本次课题合成5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮的合成方法提供了参考价值。
上述方法均以5溴2氯苯甲酸为原料，对于工业化的生产而言，成本相对较高。并不可大量地进行生产。
1.4 5溴2氯苯甲酸的合成工艺
合成路线如图5所示。
图5：5溴2氯苯甲酸的合成
上述几种对该中间体的合成方法均以5溴2氯苯甲酸直接作为合成的起始原料，而在文献[10]中，也提供了一种5溴2氯苯甲酸的合成方法：以邻氯苯甲酸为原料在强酸条件下，和高碘酸钠与溴化钠氧化反应置换出的Br2进行亲电取代获得化合物（1）。
由此得到的产物中不仅存在目标产物5溴2氯苯甲酸，同时也存在3溴2氯苯甲酸，且副产物所占比例偏大，为除去副产物所需的后处理成本大大增加，但此种方法也为5溴2氯苯甲酸的合成提供了参考价值。
1.5 研究目的与实验内容
1.5.1 研究目的
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