硼氢化钠催化还原羰基脱氧反应研究(附件)
羰基还原反应是一种重要的有机化学反应，而羰基在一般情况下不易被化学还原剂还原。硼氢化钠作为还原剂具有反应条件温和、反应选择性好、价格低廉的优点，因此在工业合成上得到广泛的应用。本文综述了羰基还原的各种反应体系，研究了在NaBH4-AlCl3-四氢呋喃体系中制备降糖药达格列净重要中间体5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷的工艺，重点研究了反应温度、反应时间、投料比和催化剂用量对反应的影响。实验结果显示在反应温度60℃、反应时间20h、甲酮:NaBH4:AlCl3=1:1:1.9（摩尔比）的条件下，产物的收率和纯度分别超过了96%和99%。本论文的研究为今后达格列净的工业化生产提供了依据。关键词 硼氢化钠，达格列净，三氯化铝，催化还原，羰基
目 录
1引言 1
1.1 羰基还原反应 1
1.2 硼氢化钠催化还原羰基 2
1.3 研究内容与意义 4
2 实验部分 5
2.1 实验试剂 5
2.2 实验仪器设备 5
2.3 实验装置 6
2.4 分析方法 6
2.5 实验步骤与方案设计 8
3 实验结果与讨论 12
3.1 分析方法 12
3.2 工艺优化 18
结 论 20
致 谢 21
参考文献 22
1引言
1.1 羰基还原反应
羰基中具有两个反应极性中心，在氧原子上显现负电荷中心，在碳原子上显现正电荷中心。碳氧双键最易发生被亲核试剂进攻的亲核加成反应。一般是亲核（NuA）的亲核部分（Nu）首先向羰基碳原子进攻；其次带正电荷的亲电部分（A）加到羰基的氧原子上。因此，羰基还原反应结果是羰基被还原为亚甲基或羟基。
1.1.1 羰基还原为亚甲基
还原反应在有机合成中是一类重要的反应，能够实现硝基成胺、羰基制备羟基、烯烃制备饱和烃等官能团的转化。大多数还原反应是通过直接加氢来实现，利用供氢剂NaBH4、四氢铝锂供氢或者氢气催化氢化还原实现。有一类还原反应比较特殊，羰基还原为亚甲基，不但有加氢而且还有脱氧行为。
R─CO─R RC *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
H2R （式1）
N.M.Kishner[1] 使用高活性试剂，在高温高压条件下首次成功地完成了羰基还原为亚甲基的实验：将羰基化合物与肼在弱酸性条件下生成的腙类衍生物与无水粉状KOH(S)混合,封管中加热到160~180℃,使之分解为相应烃类，产率30%~50%。之后随着黄鸣龙反应(HuangMinlong reduction)和克莱门森反应的不断发展为羰基还原为亚甲基提供了更多选择途径，在有机合成中有着重要的意义。
1.1.1.1黄鸣龙反应
黄鸣龙还原法是将醛基或羰基通过腙还原为次甲基或甲基的反应(Scheme1)[2]。
（式2）
黄鸣龙对KishnerWolff 还原反应进行了富有成果的改进。经他改进的方法,只需将酮类或醛类与氢氧化钾或氢氧化钠,87%水合肼及二甘醇(diethylene glycol)或三甘醇(triethylene glycol),同置于圆底烧瓶内,长时间加热回流,然后按常规方法处理即得还原产物。黄鸣龙还原法操作简便、产率高、还可放大、试剂廉价,因此该还原法已在国际上广泛应用,并编入各国有机化学教科书中,简称为黄鸣龙还原法 [3]。
黄鸣龙还原法的局限性在于由于反应条件过于强烈会促使发生副反应使产物收率较低，试剂毒性大，且对碱敏感的化合物不适合用此还原法。
1.1.1.2克莱门森还原反应
克莱门森还原反应(Clemmensen还原反应)是在盐酸溶液中，用锌汞齐将酮或醛中的羰基还原为亚甲基的反应[4]。
（式3）
此反应操作简单，收率很高，大多数羰基化合物在反应的酸性条件下不会引起严重的副反应。克莱门森还原反应的局限性在于该反应必须在强酸性条件下进行。对酸敏感的羰基化合物不可使用该方法还原，且反应试剂含汞毒性大环境污染重。此法对还原酮，尤其芳脂混酮与芳酮等效果较佳，是合成侧链芳烃的较优方法。但对于醛、脂肪酮、脂环酮则会发生双分子还原，甚至生成聚合物而使产品纯度降低。
克莱门森反应在有机合成中常用于合成直链烷基苯。由于反应是在酸性介质中进行的，适合于对酸不敏感的化合物的还原。黄鸣龙反应是先让醛或酮与氢氧化钠、肼的水溶液和高沸点的醇如DEG等一起加热，醛和酮先生成腙，然后蒸出水和过量的腙，继续升温回流使腙分解放出氮气，使羰基被还原成亚甲基。
综上所述,近年来,如何将碳基还原为亚甲基人们一直在做着不懈的努力,发现了许多行之有效的方法其中最为重要的方法是黄鸣龙反应和克莱门森反应。虽然两个方法有其局限性。但目前人们主要还是采用黄鸣龙反应和克莱门森还原反应将醛酮的羰基还原为亚甲基[5,6]。
1.1.2 羰基还原为羟基
羰基中由于氧的强吸电子性，碳原子上易发生亲核加成反应。在羰基还原为烃基中，典型的是醛，酮还原成醇。
R─COR1 RCH2OH （式4）
醛、酮可由多种方法还原成醇，目前应用最广泛的是金属复氢化物还原（LiAlH4、NaBH4等）和催化氢化还原，另外醇铝还原剂、活泼金属还原剂、以及其他新试剂也在较广泛的应用。
1.2 硼氢化钠催化还原羰基
1.2.1 硼氢化钠简介
硼氢化钠（NaBH4）分子量为37.83。白色结晶粉末状固体，25℃时在水中的溶解度为55g。NaBH4常温常压下稳定，热稳定性较高。在空气中吸收水分，与水作用而产生氢，能溶于乙醇、甲醇和胺类，微溶于四氢呋喃，不溶于乙醚、苯[7］。NaBH4作为还原剂，具有使用方便、选择性高、价格便宜和性质温和等优点，是医药、香料、染料等精细有机合成工业应用广泛的还原剂。
目 录
1引言 1
1.1 羰基还原反应 1
1.2 硼氢化钠催化还原羰基 2
1.3 研究内容与意义 4
2 实验部分 5
2.1 实验试剂 5
2.2 实验仪器设备 5
2.3 实验装置 6
2.4 分析方法 6
2.5 实验步骤与方案设计 8
3 实验结果与讨论 12
3.1 分析方法 12
3.2 工艺优化 18
结 论 20
致 谢 21
参考文献 22
1引言
1.1 羰基还原反应
羰基中具有两个反应极性中心，在氧原子上显现负电荷中心，在碳原子上显现正电荷中心。碳氧双键最易发生被亲核试剂进攻的亲核加成反应。一般是亲核（NuA）的亲核部分（Nu）首先向羰基碳原子进攻；其次带正电荷的亲电部分（A）加到羰基的氧原子上。因此，羰基还原反应结果是羰基被还原为亚甲基或羟基。
1.1.1 羰基还原为亚甲基
还原反应在有机合成中是一类重要的反应，能够实现硝基成胺、羰基制备羟基、烯烃制备饱和烃等官能团的转化。大多数还原反应是通过直接加氢来实现，利用供氢剂NaBH4、四氢铝锂供氢或者氢气催化氢化还原实现。有一类还原反应比较特殊，羰基还原为亚甲基，不但有加氢而且还有脱氧行为。
R─CO─R RC *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
H2R （式1）
N.M.Kishner[1] 使用高活性试剂，在高温高压条件下首次成功地完成了羰基还原为亚甲基的实验：将羰基化合物与肼在弱酸性条件下生成的腙类衍生物与无水粉状KOH(S)混合,封管中加热到160~180℃,使之分解为相应烃类，产率30%~50%。之后随着黄鸣龙反应(HuangMinlong reduction)和克莱门森反应的不断发展为羰基还原为亚甲基提供了更多选择途径，在有机合成中有着重要的意义。
1.1.1.1黄鸣龙反应
黄鸣龙还原法是将醛基或羰基通过腙还原为次甲基或甲基的反应(Scheme1)[2]。
（式2）
黄鸣龙对KishnerWolff 还原反应进行了富有成果的改进。经他改进的方法,只需将酮类或醛类与氢氧化钾或氢氧化钠,87%水合肼及二甘醇(diethylene glycol)或三甘醇(triethylene glycol),同置于圆底烧瓶内,长时间加热回流,然后按常规方法处理即得还原产物。黄鸣龙还原法操作简便、产率高、还可放大、试剂廉价,因此该还原法已在国际上广泛应用,并编入各国有机化学教科书中,简称为黄鸣龙还原法 [3]。
黄鸣龙还原法的局限性在于由于反应条件过于强烈会促使发生副反应使产物收率较低，试剂毒性大，且对碱敏感的化合物不适合用此还原法。
1.1.1.2克莱门森还原反应
克莱门森还原反应(Clemmensen还原反应)是在盐酸溶液中，用锌汞齐将酮或醛中的羰基还原为亚甲基的反应[4]。
（式3）
此反应操作简单，收率很高，大多数羰基化合物在反应的酸性条件下不会引起严重的副反应。克莱门森还原反应的局限性在于该反应必须在强酸性条件下进行。对酸敏感的羰基化合物不可使用该方法还原，且反应试剂含汞毒性大环境污染重。此法对还原酮，尤其芳脂混酮与芳酮等效果较佳，是合成侧链芳烃的较优方法。但对于醛、脂肪酮、脂环酮则会发生双分子还原，甚至生成聚合物而使产品纯度降低。
克莱门森反应在有机合成中常用于合成直链烷基苯。由于反应是在酸性介质中进行的，适合于对酸不敏感的化合物的还原。黄鸣龙反应是先让醛或酮与氢氧化钠、肼的水溶液和高沸点的醇如DEG等一起加热，醛和酮先生成腙，然后蒸出水和过量的腙，继续升温回流使腙分解放出氮气，使羰基被还原成亚甲基。
综上所述,近年来,如何将碳基还原为亚甲基人们一直在做着不懈的努力,发现了许多行之有效的方法其中最为重要的方法是黄鸣龙反应和克莱门森反应。虽然两个方法有其局限性。但目前人们主要还是采用黄鸣龙反应和克莱门森还原反应将醛酮的羰基还原为亚甲基[5,6]。
1.1.2 羰基还原为羟基
羰基中由于氧的强吸电子性，碳原子上易发生亲核加成反应。在羰基还原为烃基中，典型的是醛，酮还原成醇。
R─COR1 RCH2OH （式4）
醛、酮可由多种方法还原成醇，目前应用最广泛的是金属复氢化物还原（LiAlH4、NaBH4等）和催化氢化还原，另外醇铝还原剂、活泼金属还原剂、以及其他新试剂也在较广泛的应用。
1.2 硼氢化钠催化还原羰基
1.2.1 硼氢化钠简介
硼氢化钠（NaBH4）分子量为37.83。白色结晶粉末状固体，25℃时在水中的溶解度为55g。NaBH4常温常压下稳定，热稳定性较高。在空气中吸收水分，与水作用而产生氢，能溶于乙醇、甲醇和胺类，微溶于四氢呋喃，不溶于乙醚、苯[7］。NaBH4作为还原剂，具有使用方便、选择性高、价格便宜和性质温和等优点，是医药、香料、染料等精细有机合成工业应用广泛的还原剂。
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