环酮2甲酸缩乙二醇的合成研究
摘 要羰基保护策略在有机合成化学中具有重要的作用，它可以有效的防止分子中的羰基参与反应而导致副反应的发生或者收率的降低。而将羰基转化成为缩酮（缩醛）是最经典的一种羰基保护方法，该方法被广泛的应用于天然产物全合成、药物分子设计合成等领域。本文用对甲苯磺酸催化环酮-2-甲酸甲酯和乙二醇合成缩酮化合物，再发生碱性水解得到环酮-2-甲酸缩乙二醇，其中间体及目标化合物结构经1H NMR和GC-MS确证。并以环戊酮-2-甲酸甲酯和乙二醇的反应为模型反应，考察影响缩酮反应收率的重要因素，确定缩酮反应最佳反应条件为物料比n (乙二醇) : n (环戊酮-2-甲酸甲酯) = 2 : 1；催化剂用量n (TsOH) : n (环戊酮-2-甲酸甲酯) = 0.05 : 1；溶剂为甲苯；回流反应16 h。在最佳反应条件下，化合物3a收率为59.5 %，化合物3b收率为74.2 %。该方法为环酮酸酯化合物的羰基保护提供了一种有效方法，具有一定的理论和实际应用意义。
目 录
1 绪论 1
1.1 有机合成中的基团保护 1
1.1.1 保护基和基团保护 1
1.1.2 常见基团的保护方法 2
1.2 羰基保护的方法和应用 4
1.2.1 醇作为保护基 4
1.2.2 二醇作为保护基 4
1.2.3 硫醇作为保护基 5
1.3 缩醛（酮）类的催化合成 5
1.4 对甲苯磺酸在缩醛（酮）合成中的催化作用 6
1.5 不同催化条件对缩醛（酮）合成产物收率的影响 6
1.5.1 反应物配比 6
1.5.2 反应时间 6
1.5.3 催化剂负载量 6
1.5.4 催化剂用量 7
1.6 课题提出 7
2 实验部分 9
2.1 实验设计 9
2.2 试剂与仪器 9
2.3 合成方法 10
2.3.1 化合物3a的合成 10
2.3.2 化合物3b的合成 10
2.3.3 化合物1a的合成 11
2.3.4 化合物1b的合成 11
2.4 结果与讨论 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
12
2.4.1 物料比对化合物3a收率的影响 12
2.4.2 对甲苯磺酸用量对化合物3a收率的影响 12
2.4.3 溶剂对化合物3a收率的影响 13
2.4.4 反应温度对化合物3a收率的影响 13
2.4.5 反应时间对化合物3a收率的影响 14
结 论 15
参考文献 17
致 谢 19
1 绪论
1.1 有机合成中的基团保护
1.1.1 保护基和基团保护
有机化合物结构具有复杂性，这就意味着合成中遇到的许多反应物具有多官能团的化合物。在合成反应过程中，有多官能团反应物的分子由于结构上存在多个活性中心，与之进行合成反应的另外一种反应物往往会和该多官能团分子中的两种或以上的活性中心发生反应，这不利于目标产物的合成。因此，为了在反应过程中只进行一个主反应，需要在合成前对反应物的其它活性基团进行保护。
有机物分子基团保护也是化学合成反应中遇到的必不可少的一个环节。有机物分子基团保护通常采用合成基团保护基的方法，也就是用一些试剂与多官能团分子中需要被保护的基团发生某些反应，使其在主反应条件下不参与合成过程，从而降低该活性中心的反应活性或减少副反应的发生，达到保护活性基团的目的。多官能团分子中活性中心的性质不同，采取的保护措施也有所差异。例如氨基、羟基等亲核基团由于它们的活性是由它们富电子程度决定的，因此针对它们的保护方法主要是降低中心元素的电子云密度[1]。而像羰基等典型的亲电基团的保护方法则相反，一般是通过某些措施提高羰基中碳原子的电子云密度，降低它们的亲电活性从而避免合成过程亲核试剂的进攻。
有机合成中的基团保护过程包括两部分：引入保护基和去保护基。当完成了主反应后，通过借助一定的化学反应，使被保护的基团恢复原来状态从而达到去保护基的目的。例如，为了保护羟基，通过加入某些有机酸使其转化为酯基，在主反应完成后，在一定条件下将酯基水解恢复为羟基，达到保护羟基的目的[2]。
为了更好的实现有机合成中基团保护和去保护基，针对不同的被保护基团，在了解其反应特性的情况下需要合理选择保护基。从基团保护过程两部分为出发点能够看出，合适的保护基应该具备以下几个条件[35]：（1）保护基团合反应条件温和，在反应过程中保护基有选择性地与被保护基团进行反应；（2）通过化学反应引入到被保护基团上的保护基，结构和物化特性在主反应进行过程中不能发生变化，持稳定状态，不能与其它的反应试剂发生副反应；（3）在主反应完成后，去保护基应该在温和条件下进行且对有机分子其它结构不产生影响；（4）去保护后保护基的收率要高以保证其重复利用；（5）当两个或两个以上的反应物分子基团需要进行基团保护时，要确保引入和去除不同保护基的过程不产生干扰。
1.1.2 常见基团的保护方法
实际应用中有很多常见基团的保护方法。有机合成的过程中，由于有机物分子结构的复杂性，其含有较多的官能团，在进行某些特定的合成过程中通常会因为基团活性接近发生相互干扰的问题。在合成反应过程中，有多官能团反应物的分子由于结构上存在多个活性中心，与之进行合成反应的另外一种反应物往往会和该多官能团分子中的两种或以上的活性中心发生反应，这不利于目标产物的合成。因此，为了在反应过程中只进行一个主反应，需要在合成前对反应物的其它活性基团进行保护。
实际生产过程中会常见的基团，这些基团的化学结构、化学性质、有机合成特性都存在着很大的差异，这是我们不可避免需要遇到和解决的问题。很多根据有机基团的化学性质和化学结构以及有机合成特性，常见的需要保护的基团有羧基、羟基、醛基、氨基、羰基等。
1）羟基的保护
羟基的保护也是实际应用中经常遇到的需要被保护的一种基团。在化学合成中要进行羟基的保护，这是由于羟基很容易发生氧化等反应。羟基中的氧原子电子云密度高，一般降低羟基中氧原子亲核活性保护羟基。但从羟基的电子结构特性可知，氧原子周围存在一对孤对电子，其质子化过程处于动态平衡，因此通过质子化的方式保护羟基是不可行的。通过对羟基保护相关研究的总结可知，常见的羟基保护方法有醚化和酯化。这些方法都是降低羟基氧原子的亲核活性来对羟基进行保护。
醚的化学性质比较稳定，我们可以通过将醇羟基或酚羟基醚化转变为醚基，是一种比较好的保护羟基方法。实验中在合成(R)2异戊氧基丙醇过程中通过利用三苯基氯甲烷与羟基反应生成醚键保护羟基，避免了引入苄基反应过程中羟基发生副反应，导致实验的失败[6]。
将羟基酯化为酯基是羟基保护另一种常见的方法。通过与酸作用，醇基可转化为酯基，另外酸酐、酰氯与羟基发生反应也能生成相应的酯。在主反应完成后，通过碱性催化剂的催化作用下，酯基发生碱性水解生成相应的醇和酸或酸酐等，从而去除酯基保护基并恢复羟基，实现酯化保护羟基的目的。
目 录
1 绪论 1
1.1 有机合成中的基团保护 1
1.1.1 保护基和基团保护 1
1.1.2 常见基团的保护方法 2
1.2 羰基保护的方法和应用 4
1.2.1 醇作为保护基 4
1.2.2 二醇作为保护基 4
1.2.3 硫醇作为保护基 5
1.3 缩醛（酮）类的催化合成 5
1.4 对甲苯磺酸在缩醛（酮）合成中的催化作用 6
1.5 不同催化条件对缩醛（酮）合成产物收率的影响 6
1.5.1 反应物配比 6
1.5.2 反应时间 6
1.5.3 催化剂负载量 6
1.5.4 催化剂用量 7
1.6 课题提出 7
2 实验部分 9
2.1 实验设计 9
2.2 试剂与仪器 9
2.3 合成方法 10
2.3.1 化合物3a的合成 10
2.3.2 化合物3b的合成 10
2.3.3 化合物1a的合成 11
2.3.4 化合物1b的合成 11
2.4 结果与讨论 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
12
2.4.1 物料比对化合物3a收率的影响 12
2.4.2 对甲苯磺酸用量对化合物3a收率的影响 12
2.4.3 溶剂对化合物3a收率的影响 13
2.4.4 反应温度对化合物3a收率的影响 13
2.4.5 反应时间对化合物3a收率的影响 14
结 论 15
参考文献 17
致 谢 19
1 绪论
1.1 有机合成中的基团保护
1.1.1 保护基和基团保护
有机化合物结构具有复杂性，这就意味着合成中遇到的许多反应物具有多官能团的化合物。在合成反应过程中，有多官能团反应物的分子由于结构上存在多个活性中心，与之进行合成反应的另外一种反应物往往会和该多官能团分子中的两种或以上的活性中心发生反应，这不利于目标产物的合成。因此，为了在反应过程中只进行一个主反应，需要在合成前对反应物的其它活性基团进行保护。
有机物分子基团保护也是化学合成反应中遇到的必不可少的一个环节。有机物分子基团保护通常采用合成基团保护基的方法，也就是用一些试剂与多官能团分子中需要被保护的基团发生某些反应，使其在主反应条件下不参与合成过程，从而降低该活性中心的反应活性或减少副反应的发生，达到保护活性基团的目的。多官能团分子中活性中心的性质不同，采取的保护措施也有所差异。例如氨基、羟基等亲核基团由于它们的活性是由它们富电子程度决定的，因此针对它们的保护方法主要是降低中心元素的电子云密度[1]。而像羰基等典型的亲电基团的保护方法则相反，一般是通过某些措施提高羰基中碳原子的电子云密度，降低它们的亲电活性从而避免合成过程亲核试剂的进攻。
有机合成中的基团保护过程包括两部分：引入保护基和去保护基。当完成了主反应后，通过借助一定的化学反应，使被保护的基团恢复原来状态从而达到去保护基的目的。例如，为了保护羟基，通过加入某些有机酸使其转化为酯基，在主反应完成后，在一定条件下将酯基水解恢复为羟基，达到保护羟基的目的[2]。
为了更好的实现有机合成中基团保护和去保护基，针对不同的被保护基团，在了解其反应特性的情况下需要合理选择保护基。从基团保护过程两部分为出发点能够看出，合适的保护基应该具备以下几个条件[35]：（1）保护基团合反应条件温和，在反应过程中保护基有选择性地与被保护基团进行反应；（2）通过化学反应引入到被保护基团上的保护基，结构和物化特性在主反应进行过程中不能发生变化，持稳定状态，不能与其它的反应试剂发生副反应；（3）在主反应完成后，去保护基应该在温和条件下进行且对有机分子其它结构不产生影响；（4）去保护后保护基的收率要高以保证其重复利用；（5）当两个或两个以上的反应物分子基团需要进行基团保护时，要确保引入和去除不同保护基的过程不产生干扰。
1.1.2 常见基团的保护方法
实际应用中有很多常见基团的保护方法。有机合成的过程中，由于有机物分子结构的复杂性，其含有较多的官能团，在进行某些特定的合成过程中通常会因为基团活性接近发生相互干扰的问题。在合成反应过程中，有多官能团反应物的分子由于结构上存在多个活性中心，与之进行合成反应的另外一种反应物往往会和该多官能团分子中的两种或以上的活性中心发生反应，这不利于目标产物的合成。因此，为了在反应过程中只进行一个主反应，需要在合成前对反应物的其它活性基团进行保护。
实际生产过程中会常见的基团，这些基团的化学结构、化学性质、有机合成特性都存在着很大的差异，这是我们不可避免需要遇到和解决的问题。很多根据有机基团的化学性质和化学结构以及有机合成特性，常见的需要保护的基团有羧基、羟基、醛基、氨基、羰基等。
1）羟基的保护
羟基的保护也是实际应用中经常遇到的需要被保护的一种基团。在化学合成中要进行羟基的保护，这是由于羟基很容易发生氧化等反应。羟基中的氧原子电子云密度高，一般降低羟基中氧原子亲核活性保护羟基。但从羟基的电子结构特性可知，氧原子周围存在一对孤对电子，其质子化过程处于动态平衡，因此通过质子化的方式保护羟基是不可行的。通过对羟基保护相关研究的总结可知，常见的羟基保护方法有醚化和酯化。这些方法都是降低羟基氧原子的亲核活性来对羟基进行保护。
醚的化学性质比较稳定，我们可以通过将醇羟基或酚羟基醚化转变为醚基，是一种比较好的保护羟基方法。实验中在合成(R)2异戊氧基丙醇过程中通过利用三苯基氯甲烷与羟基反应生成醚键保护羟基，避免了引入苄基反应过程中羟基发生副反应，导致实验的失败[6]。
将羟基酯化为酯基是羟基保护另一种常见的方法。通过与酸作用，醇基可转化为酯基，另外酸酐、酰氯与羟基发生反应也能生成相应的酯。在主反应完成后，通过碱性催化剂的催化作用下，酯基发生碱性水解生成相应的醇和酸或酸酐等，从而去除酯基保护基并恢复羟基，实现酯化保护羟基的目的。
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