辅氨结构手型磷配体的合成及催化作用(附件)
摘 要手性物质是在生命体中广泛存在的一类化合物，它是一种镜像构型，在空间中是无法完全重合的。手性物质是生物系统的基本特征，两个构型中其中一个对映体可能某种疾病表现出很高的治疗效果，但另一个则可能低效、无效甚至表现出很高的毒副作用。所以获得单一构型的药物是具有重大的经济效益和环保意义。其中含磷手性有机分子在生命活动中有着举足轻重的作用，就是其中需要去发展的。本文通过利用脯氨醇通过四个步骤，成功合成出了新型的三齿手性磷配体。通过核磁检测鉴定了合成物质是我们所预想的手性磷配体。我们将合成的配体应用于芳香酮的不对称氢化反应中，通过对溶剂、过渡金属的筛选，发现醇类作为溶剂并且金属钌络合后的催化剂对芳香酮的不对称氢化反应有非常好的催化性能。不同芳香酮的催化反应结果显示，对于间位取代基的芳香酮的催化性能要优于其它结构的芳香酮，苯环上的取代基对于反应的影响较小。
目 录
摘 要 II
Abstract III
第一章 绪论 1
1.1手性磷配体的分类 2
1.2 手性磷配体的制备 4
1.2.1保护与去保护法 4
1.2.2外消旋体的拆分 5
1.2.3手性辅助添加剂 5
1.2.4不对称去质子化 5
1.2.5 P手性化合物的动力学拆分和不对称催化 5
第二章 实验部分 6
2.1 实验仪器 6
2.2 实验药品 6
2.3 实验步骤 7
2.3.1 中间体A的制备 7
2.3.2 中间体B的制备 8
2.3.3 中间体C的制备 9
2.3.4 最终产物D的制备 10
第三章 手性磷配体在不对称氢化反应的应用 12
3.1溶剂的筛选 12
3.2 过渡金属的筛选 12
3.3不同反应底物的不对称氢化反应研究 13
3.4 本章小结 14
第四章 结论与展望 15
参考文献 16
致谢 19
第一章 绪论
手性物质是一类广泛存在于生命体中的化合物，作为镜像构型，手性物质在空间中 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072$
是不能完全重合在一起。手性物质作为生物组织系统中一个基本结构特征，构型不同的两种结构在某种疾病的治疗效果上可能表现出明显的差异性，一个可能会有很好的治疗效果，相反另一个可能低效、无效，甚至有可能能表现出一定的毒副作用。所以单一构型药物的获得在医药应用方面会带来巨大的经济效益和环保意义。含磷手性有机分子在生命活动中发挥着很重要的作用，相关课题的开发具有很大的应用价值
在生命活动中含磷手性有机分子在生命活动中的作用巨大，参与着细胞与内环境之间能量物质的传导运输以及细胞信号的传递。含磷手性分子通过催化生命系统中的不对称反应合成多种成分物质，促进新陈代谢所需的各种物质能量。当生命体内进入具有手性的化合物时，会造成两种对映异构体的生理活性发生改变。因此，利用不对称合成法来合成高对映选择性产物的研究探讨越来越受到关注[1]。获得光学纯化合物的反应手段主要有手性源直接合成法、手性诱导法、不对称催化合成法[2]、酶催化法以及化学催化法。
1966年，日本Nozaki小组利用手性金属催化剂得到了不对称合成[3]。使用手性Schiff 碱与铜盐组成的催化剂，在烯烃与重氮化合物的环丙烷化反应中可以实现约10%的 e.e.值。次年，Wilkinson首次实现高效均相加氢催化剂Rh(PPh3)3Cl[4]。在此基础上，众多研究学者在进行前手性烯烃的不对称氢化反应时，运用光学活性膦配体取代 Rh(PPh3)3Cl 中的三苯基膦。Knowles[5]和 Horner[6]在1968年用含有磷配体的手性甲基苯丙基磷催化烯烃的不对称氢化反应，并以此进行了改进，显著地提高了催化的选择性。20世纪80年代，成功实现工业化生产的有LDOPA（一种治疗帕金森病的药）和杀虫剂除虫菊酯以及香料 L薄荷醇，这些工业化发展极大的促进了不对称氢化反应的发展。何设计合成高对映选择性和催化活性的催化剂是其核心。手性催化剂产生不对称反应的核心物质是手性配体[7]
近几年的研究显示，在不对称催化中立体选择性高的配体主要是含磷、氮，这一方面的研究在有机合成领域具有很广泛的应用前景 [8]。目前研究证实可以合成的手性配体中，主要属于手性膦、手性胺、手性醇、手性亚砜、手性环戊二烯等这些种类，其中手性膦配体是研究时间最长、应用最广、效果最好的。
1.1 手性磷配体的分类
手性催化剂的不对称最好可以尽可能的靠近中心的金属原子，因此磷配体的不对称中心一般都会直接与磷连接。所以合成方法主要集中在氧化磷的还原、金属络合物直接拆分、旋光活性季磷盐的还原等，合成难度较大。但手性磷配体对于不对称催化反应的应用很早就被人们发现了。Knowles[9]成功合成出了PAMP、ACMP、DIPAMP等化合物，如图1.1所示。
/
图1.1 Knowles团队合成的磷配体
大量的单磷配体在研究早期被合成出来了，但大部分的手性单磷配体的对映选择性比较低，随着双齿磷配体的成功合成和大量经验数据表明，双磷配体能够与中心金属螯合，能够达到更高的对映选择性。进一步的研究结果发现，双磷配体的研究关注越来越多，与单磷配体相比，双磷配体在控制配位数和立体构型方面更容易，能够增加中心金属的碱性，能够更有效的降低配合物分子间或者分子内的交换过程。
手性双磷配体BINAP[10]在C2对称性中有着独特的结构构型，其分子内不存在手性中心，分子旋光性是通过连接奈环的CC键的正常旋转来获得的，从而带动两个奈环产生灵活性。相似种类的手性磷配体很普遍，根据手性轴键连接的环来分包括联苯、联奈，联杂环等，主要研究方向以BINAP衍生物为主的联奈[1112]。
手性磷配体的构建与合成在不对称催化反应中具有广泛应用前景的研究方向。手性磷配体与过渡金属构成的催化剂，可以对反应活性和对映选择性有着巨大的作用。现在催化不对称合成反应类型较多，主要是有不对称氢化反应、不对称氢甲酰化反应、不对称共轭加成反应。其中不对称催化反应的应用最为广泛，并且已经实现了不对称氢化反应的工业化[5]，之后大量文章报道了有关不对称氢化的研究，手性配体结构的不同与过渡金属络合成催化剂催化不同物质，其中手性除草剂金都尔生产中用到的手性二茂铁双磷配体Xyliphos[1314] 12的铱络合物催化剂，这类二茂铁股价的磷配体金属催化剂具有非常高的选择性和催化活性，底物和催化剂的比例（S/C）可以高达1000000，可见手性二茂铁配体是一种非常高效的催化剂。
手性二茂铁作为一种高效的催化剂，同样对很多催化反应具有优异的选择性。例如在催化烯烃的不对称氢化反应中，由于反应中双键上带有一些有极性的官能团，离乳氨基、羟基等，这些基团可以和过渡金属进行配位反应，增强络合物催化剂的刚性，导致反应的选择性效果得到明显的提高。下表是不同手性二茂铁配体催化不同官能团产生的不对称氢化反应。
/
表1.1 二茂铁配体催化不同官能团烯烃的不对称氢化反应
配体
配合物前体
H2(psi)
X
目 录
摘 要 II
Abstract III
第一章 绪论 1
1.1手性磷配体的分类 2
1.2 手性磷配体的制备 4
1.2.1保护与去保护法 4
1.2.2外消旋体的拆分 5
1.2.3手性辅助添加剂 5
1.2.4不对称去质子化 5
1.2.5 P手性化合物的动力学拆分和不对称催化 5
第二章 实验部分 6
2.1 实验仪器 6
2.2 实验药品 6
2.3 实验步骤 7
2.3.1 中间体A的制备 7
2.3.2 中间体B的制备 8
2.3.3 中间体C的制备 9
2.3.4 最终产物D的制备 10
第三章 手性磷配体在不对称氢化反应的应用 12
3.1溶剂的筛选 12
3.2 过渡金属的筛选 12
3.3不同反应底物的不对称氢化反应研究 13
3.4 本章小结 14
第四章 结论与展望 15
参考文献 16
致谢 19
第一章 绪论
手性物质是一类广泛存在于生命体中的化合物，作为镜像构型，手性物质在空间中 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072$
是不能完全重合在一起。手性物质作为生物组织系统中一个基本结构特征，构型不同的两种结构在某种疾病的治疗效果上可能表现出明显的差异性，一个可能会有很好的治疗效果，相反另一个可能低效、无效，甚至有可能能表现出一定的毒副作用。所以单一构型药物的获得在医药应用方面会带来巨大的经济效益和环保意义。含磷手性有机分子在生命活动中发挥着很重要的作用，相关课题的开发具有很大的应用价值
在生命活动中含磷手性有机分子在生命活动中的作用巨大，参与着细胞与内环境之间能量物质的传导运输以及细胞信号的传递。含磷手性分子通过催化生命系统中的不对称反应合成多种成分物质，促进新陈代谢所需的各种物质能量。当生命体内进入具有手性的化合物时，会造成两种对映异构体的生理活性发生改变。因此，利用不对称合成法来合成高对映选择性产物的研究探讨越来越受到关注[1]。获得光学纯化合物的反应手段主要有手性源直接合成法、手性诱导法、不对称催化合成法[2]、酶催化法以及化学催化法。
1966年，日本Nozaki小组利用手性金属催化剂得到了不对称合成[3]。使用手性Schiff 碱与铜盐组成的催化剂，在烯烃与重氮化合物的环丙烷化反应中可以实现约10%的 e.e.值。次年，Wilkinson首次实现高效均相加氢催化剂Rh(PPh3)3Cl[4]。在此基础上，众多研究学者在进行前手性烯烃的不对称氢化反应时，运用光学活性膦配体取代 Rh(PPh3)3Cl 中的三苯基膦。Knowles[5]和 Horner[6]在1968年用含有磷配体的手性甲基苯丙基磷催化烯烃的不对称氢化反应，并以此进行了改进，显著地提高了催化的选择性。20世纪80年代，成功实现工业化生产的有LDOPA（一种治疗帕金森病的药）和杀虫剂除虫菊酯以及香料 L薄荷醇，这些工业化发展极大的促进了不对称氢化反应的发展。何设计合成高对映选择性和催化活性的催化剂是其核心。手性催化剂产生不对称反应的核心物质是手性配体[7]
近几年的研究显示，在不对称催化中立体选择性高的配体主要是含磷、氮，这一方面的研究在有机合成领域具有很广泛的应用前景 [8]。目前研究证实可以合成的手性配体中，主要属于手性膦、手性胺、手性醇、手性亚砜、手性环戊二烯等这些种类，其中手性膦配体是研究时间最长、应用最广、效果最好的。
1.1 手性磷配体的分类
手性催化剂的不对称最好可以尽可能的靠近中心的金属原子，因此磷配体的不对称中心一般都会直接与磷连接。所以合成方法主要集中在氧化磷的还原、金属络合物直接拆分、旋光活性季磷盐的还原等，合成难度较大。但手性磷配体对于不对称催化反应的应用很早就被人们发现了。Knowles[9]成功合成出了PAMP、ACMP、DIPAMP等化合物，如图1.1所示。
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图1.1 Knowles团队合成的磷配体
大量的单磷配体在研究早期被合成出来了，但大部分的手性单磷配体的对映选择性比较低，随着双齿磷配体的成功合成和大量经验数据表明，双磷配体能够与中心金属螯合，能够达到更高的对映选择性。进一步的研究结果发现，双磷配体的研究关注越来越多，与单磷配体相比，双磷配体在控制配位数和立体构型方面更容易，能够增加中心金属的碱性，能够更有效的降低配合物分子间或者分子内的交换过程。
手性双磷配体BINAP[10]在C2对称性中有着独特的结构构型，其分子内不存在手性中心，分子旋光性是通过连接奈环的CC键的正常旋转来获得的，从而带动两个奈环产生灵活性。相似种类的手性磷配体很普遍，根据手性轴键连接的环来分包括联苯、联奈，联杂环等，主要研究方向以BINAP衍生物为主的联奈[1112]。
手性磷配体的构建与合成在不对称催化反应中具有广泛应用前景的研究方向。手性磷配体与过渡金属构成的催化剂，可以对反应活性和对映选择性有着巨大的作用。现在催化不对称合成反应类型较多，主要是有不对称氢化反应、不对称氢甲酰化反应、不对称共轭加成反应。其中不对称催化反应的应用最为广泛，并且已经实现了不对称氢化反应的工业化[5]，之后大量文章报道了有关不对称氢化的研究，手性配体结构的不同与过渡金属络合成催化剂催化不同物质，其中手性除草剂金都尔生产中用到的手性二茂铁双磷配体Xyliphos[1314] 12的铱络合物催化剂，这类二茂铁股价的磷配体金属催化剂具有非常高的选择性和催化活性，底物和催化剂的比例（S/C）可以高达1000000，可见手性二茂铁配体是一种非常高效的催化剂。
手性二茂铁作为一种高效的催化剂，同样对很多催化反应具有优异的选择性。例如在催化烯烃的不对称氢化反应中，由于反应中双键上带有一些有极性的官能团，离乳氨基、羟基等，这些基团可以和过渡金属进行配位反应，增强络合物催化剂的刚性，导致反应的选择性效果得到明显的提高。下表是不同手性二茂铁配体催化不同官能团产生的不对称氢化反应。
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表1.1 二茂铁配体催化不同官能团烯烃的不对称氢化反应
配体
配合物前体
H2(psi)
X
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