双氯芬酸钠缓释片的制备
摘 要 本文以羟丙甲基纤维素作为缓释骨架材料制备双氯芬酸钠缓释片，进行体外释放度考察来筛选处方。建立了紫外分光光度法，对双氯芬酸钠缓释片体外释放度的测定。该方法准确可靠，方便快捷，很好地满足了本论文中的分析要求。 本文以双氯芬酸钠缓释片在0-12小时的药物释放度为判定标准，以单因素试验法优化处方，考察了处方因素和制备工艺因素对缓释片释放行为的影响；在此基础上应用正交设计试验优化处方，筛选出最优处方为：用HPMC K15M作为缓释剂，用量为30%，用90%乙醇为粘合剂制粒制成缓释片。制成了日服一次的双氯芬酸缓释片剂；结果自制双氯芬酸钠缓释片累积释放百分率在 2、4、12小时分别在10% ～30%间、40%～60%间和90%以上，达到双氯芬酸钠缓释片体外释放度的要求。该缓释片处方合理，制备工艺简单易行，缓释片具有良好的缓释效果。目 录
1 前言
1.1 双氯芬酸的研究现状 1
1.1.1 化学结构 1
1.1.2 性状 2
1.1.3 作用机制 2
1.1.4 临床应用 2
1.1.5 药代动力学 2
1.2 缓释制剂的发展 3
1.2.1 缓释制剂类型 3
1.3 本文的研究的意义 4
2 双氯芬酸钠缓释片体外释放度方法学的建立
2.1 仪器与试药 5
2.2 体外释放度测定的方法学的建立 5
2.2.1 最大吸收波长的选择 5
2.2.2 标准曲线的绘制 6
2.2.3稳定性 7
2.2.4 精密度 7
2.2.5 回收率 8
2.4 小结 9
3 双氯芬酸钠缓释片的制备
3.1 仪器与材料 10
3.2 双氯芬酸钠缓释片的制备工艺设计 10
3.2.1 处方 10
3.2.2 制备工艺流程? 10
3.3 单因素试验的影响 11
3.3.1 HPMC粘度影响 11
3.3.2 HPMC用量的影响 11
3.3.3 填充剂种类的影响 12
3.3.4 填
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
3.1 仪器与材料 10
3.2 双氯芬酸钠缓释片的制备工艺设计 10
3.2.1 处方 10
3.2.2 制备工艺流程? 10
3.3 单因素试验的影响 11
3.3.1 HPMC粘度影响 11
3.3.2 HPMC用量的影响 11
3.3.3 填充剂种类的影响 12
3.3.4 填充剂用量的影响 12
3.3.5 粘合剂种类的影响 13
3.4 正交设计 14
3.5 实验结果与分析 14
3.6 确定最终工艺 16
3.7 处方的验证 16
3.7.1 外观 16
3.7.2 释放均一性 16
3.7.3 工艺重现 16
3.8 小结 17
全文总结 18
参考文献 19
致 谢 21
1 前言
随着缓释技术蓬勃发展，亲水聚合物是使用最广泛之的缓释材料，这种聚合物在水中膨胀，其特定的结构能保持水分和膨胀并形成水凝胶，阻止药物释放。缓释技术的应用的亲水聚性合物有聚乙烯醇、壳聚糖、海藻酸钠及纤维素类衍生品，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠等[1]。缓释系统的研究开发了大量的制剂品种，包括各种各样的制备工艺和控释技术，其中发展最快的是口服给药系统，最常见的使用亲水聚合物控释剂型是亲水凝胶骨架片，HPMC骨架片代表这种剂型，双氯芬酸钠缓释片的技术[2]。通过系统的开发,它适用于生产，客观的社会效益和经济效益。这为本文奠定了基础。
1.1 双氯芬酸的研究现状
目前双氯芬酸钠已经成为最广泛使用的非甾体抗炎药。双氯芬酸钠缓释剂型,具有作用时间长、缓慢释放活性成分的特点。该药物具服药次数少、血药浓度稳定、波动小、持续时间长等优点。类风湿性关节炎患者可以长时间服用。双氯芬酸钠是一种源自苯乙酸非甾体类抗炎和镇痛药物，抑制环氧酶活性机制，从而降低花生四烯酸浓度和前列腺素合成。与此同时，它还能促进花生四烯酸和甘油三脂(三酰甘油)的结合，减少细胞内游离的花生四烯酸浓度，间接抑制白三烯的合成。双氯芬酸钠是非甾体类抗炎药中作用较强的一种，它对影响前列腺素合成抑制作用强于阿斯匹林[3]。非临床毒理学研究：给大鼠接受双氯芬酸钠为每日用药2mg/kg，长期观察，没有发现癌症发病率的增加。研究小鼠两年来，每日用药2mg/kg，没有看到任何肿瘤倾向。所有研究没有发现双氯芬酸钠引起的突变。每日给大鼠用药4mg/kg，雄性和雌性都没有发生不育。所以经常服用双氯芬酸钠对治疗类风湿性关节炎有良好的效果。双氯芬酸钠是一种确切的非甾体抗炎止疼药，和其他非甾体类抗炎药物相比具有较强的抗炎作用和较高的安全性[4]。它已经成为个世界上使用最广泛的非甾体抗炎药。
1.1.1 化学结构
双氯芬酸钠（diclofenac sodium , DS)属苯乙酸类衍生物，分子式为：C14H10Cl2NNaO2，化学结构如图1.1所示：
图1.1 双氯芬酸钠的化学结构
1.1.2 性状
为白色或类白色、无臭、易吸潮的结晶性粉末，本品通过抑制环氧合酶从而减少前列腺素的合成。常用其钠盐，为无色结晶，无臭，可溶于水，乙醇等极性有机溶剂水溶液pH=7.68，pKa=4。熔点283285℃[5]。
1.1.3 作用机制
通过抑制环氧合酶从而减少前列腺素的合成，以及一定程度上抑制脂氧酶而减少白三烯、缓激肽等产物的生成而发挥解热镇痛及抗炎作用。具体为：
(1)抑制花生四烯酸环氧酶系统，导致前列腺素和血小板生成的减少。
(2)抑制氧化酶，该酶能导致白三烯的生成，特别对白三烯B4的抑制作用更加明显。
(3)抑制生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄入[6]。
1.1.4 临床应用
（1）缓解类风湿性关节炎和骨关节炎。脊柱关节炎，痛风性关节炎，类风湿性关节炎、慢性关节炎或关节肿胀疼痛症；
（2）各种软组织风湿痛，如肩痛，腱鞘炎，滑囊炎肌痛及运动后创伤性疼痛等[7]；
（3）急性轻、中度疼痛如手术，创伤，和变形后的疼痛，疼痛和炎症的妇科病等；
（4）原发性痛经，牙痛，头痛等[8]。
1.1.5 药代动力学
双氯芬酸钠口服吸收快、完全。降低吸收率时采取的食物。空腹服药血药浓度平均1 ~ 2小时达峰值，与食物同服在6小时时达峰值，食物降低药物的吸收，血浆浓度降低。药物半衰期约2小时。血浆蛋白结合率为99%。在乳汁中药浓度很低可以忽略，在关节滑液中，只需4小时，其水平高于血清水平并维持12小时。在肝脏代谢约50%，40% ~ 65%从肾排出，35%从胆汁，粪便排处1.2 ~2小时可排泻完[8]。双芬酸氯化钠广泛应用于全世界120多个国家，其解热镇痛作用与阿司匹林和布洛芬强，而长期服用无积蓄作用。
1.2 缓释制剂的发展
缓释制剂是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加的治疗效果的制剂，但
1 前言
1.1 双氯芬酸的研究现状 1
1.1.1 化学结构 1
1.1.2 性状 2
1.1.3 作用机制 2
1.1.4 临床应用 2
1.1.5 药代动力学 2
1.2 缓释制剂的发展 3
1.2.1 缓释制剂类型 3
1.3 本文的研究的意义 4
2 双氯芬酸钠缓释片体外释放度方法学的建立
2.1 仪器与试药 5
2.2 体外释放度测定的方法学的建立 5
2.2.1 最大吸收波长的选择 5
2.2.2 标准曲线的绘制 6
2.2.3稳定性 7
2.2.4 精密度 7
2.2.5 回收率 8
2.4 小结 9
3 双氯芬酸钠缓释片的制备
3.1 仪器与材料 10
3.2 双氯芬酸钠缓释片的制备工艺设计 10
3.2.1 处方 10
3.2.2 制备工艺流程? 10
3.3 单因素试验的影响 11
3.3.1 HPMC粘度影响 11
3.3.2 HPMC用量的影响 11
3.3.3 填充剂种类的影响 12
3.3.4 填
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3.1 仪器与材料 10
3.2 双氯芬酸钠缓释片的制备工艺设计 10
3.2.1 处方 10
3.2.2 制备工艺流程? 10
3.3 单因素试验的影响 11
3.3.1 HPMC粘度影响 11
3.3.2 HPMC用量的影响 11
3.3.3 填充剂种类的影响 12
3.3.4 填充剂用量的影响 12
3.3.5 粘合剂种类的影响 13
3.4 正交设计 14
3.5 实验结果与分析 14
3.6 确定最终工艺 16
3.7 处方的验证 16
3.7.1 外观 16
3.7.2 释放均一性 16
3.7.3 工艺重现 16
3.8 小结 17
全文总结 18
参考文献 19
致 谢 21
1 前言
随着缓释技术蓬勃发展，亲水聚合物是使用最广泛之的缓释材料，这种聚合物在水中膨胀，其特定的结构能保持水分和膨胀并形成水凝胶，阻止药物释放。缓释技术的应用的亲水聚性合物有聚乙烯醇、壳聚糖、海藻酸钠及纤维素类衍生品，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠等[1]。缓释系统的研究开发了大量的制剂品种，包括各种各样的制备工艺和控释技术，其中发展最快的是口服给药系统，最常见的使用亲水聚合物控释剂型是亲水凝胶骨架片，HPMC骨架片代表这种剂型，双氯芬酸钠缓释片的技术[2]。通过系统的开发,它适用于生产，客观的社会效益和经济效益。这为本文奠定了基础。
1.1 双氯芬酸的研究现状
目前双氯芬酸钠已经成为最广泛使用的非甾体抗炎药。双氯芬酸钠缓释剂型,具有作用时间长、缓慢释放活性成分的特点。该药物具服药次数少、血药浓度稳定、波动小、持续时间长等优点。类风湿性关节炎患者可以长时间服用。双氯芬酸钠是一种源自苯乙酸非甾体类抗炎和镇痛药物，抑制环氧酶活性机制，从而降低花生四烯酸浓度和前列腺素合成。与此同时，它还能促进花生四烯酸和甘油三脂(三酰甘油)的结合，减少细胞内游离的花生四烯酸浓度，间接抑制白三烯的合成。双氯芬酸钠是非甾体类抗炎药中作用较强的一种，它对影响前列腺素合成抑制作用强于阿斯匹林[3]。非临床毒理学研究：给大鼠接受双氯芬酸钠为每日用药2mg/kg，长期观察，没有发现癌症发病率的增加。研究小鼠两年来，每日用药2mg/kg，没有看到任何肿瘤倾向。所有研究没有发现双氯芬酸钠引起的突变。每日给大鼠用药4mg/kg，雄性和雌性都没有发生不育。所以经常服用双氯芬酸钠对治疗类风湿性关节炎有良好的效果。双氯芬酸钠是一种确切的非甾体抗炎止疼药，和其他非甾体类抗炎药物相比具有较强的抗炎作用和较高的安全性[4]。它已经成为个世界上使用最广泛的非甾体抗炎药。
1.1.1 化学结构
双氯芬酸钠（diclofenac sodium , DS)属苯乙酸类衍生物，分子式为：C14H10Cl2NNaO2，化学结构如图1.1所示：
图1.1 双氯芬酸钠的化学结构
1.1.2 性状
为白色或类白色、无臭、易吸潮的结晶性粉末，本品通过抑制环氧合酶从而减少前列腺素的合成。常用其钠盐，为无色结晶，无臭，可溶于水，乙醇等极性有机溶剂水溶液pH=7.68，pKa=4。熔点283285℃[5]。
1.1.3 作用机制
通过抑制环氧合酶从而减少前列腺素的合成，以及一定程度上抑制脂氧酶而减少白三烯、缓激肽等产物的生成而发挥解热镇痛及抗炎作用。具体为：
(1)抑制花生四烯酸环氧酶系统，导致前列腺素和血小板生成的减少。
(2)抑制氧化酶，该酶能导致白三烯的生成，特别对白三烯B4的抑制作用更加明显。
(3)抑制生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄入[6]。
1.1.4 临床应用
（1）缓解类风湿性关节炎和骨关节炎。脊柱关节炎，痛风性关节炎，类风湿性关节炎、慢性关节炎或关节肿胀疼痛症；
（2）各种软组织风湿痛，如肩痛，腱鞘炎，滑囊炎肌痛及运动后创伤性疼痛等[7]；
（3）急性轻、中度疼痛如手术，创伤，和变形后的疼痛，疼痛和炎症的妇科病等；
（4）原发性痛经，牙痛，头痛等[8]。
1.1.5 药代动力学
双氯芬酸钠口服吸收快、完全。降低吸收率时采取的食物。空腹服药血药浓度平均1 ~ 2小时达峰值，与食物同服在6小时时达峰值，食物降低药物的吸收，血浆浓度降低。药物半衰期约2小时。血浆蛋白结合率为99%。在乳汁中药浓度很低可以忽略，在关节滑液中，只需4小时，其水平高于血清水平并维持12小时。在肝脏代谢约50%，40% ~ 65%从肾排出，35%从胆汁，粪便排处1.2 ~2小时可排泻完[8]。双芬酸氯化钠广泛应用于全世界120多个国家，其解热镇痛作用与阿司匹林和布洛芬强，而长期服用无积蓄作用。
1.2 缓释制剂的发展
缓释制剂是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加的治疗效果的制剂，但
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