烷基硼类化合物的合成【字数：8210】
摘 要经过三十多年的研究和发展，烷基硼试剂除了被运用于Suzuki偶联反应以构建新的碳碳键， 还在其他领域发挥着越发广泛的作用。苄基硼酸酯及其衍生物作为有机合成领域里一种重要的中间体，经过众多科研工作者的探索，不断适用于更多的反应类型和反应条件，同时，由苄基硼酸酯合成苄基吖丁啶类化合物，也将其应用范围也扩大到药理学和生物学的研究领域，成为重要的医药中间体之一。研究如何快速高效地合成不同种类的苄基硼酸酯化合物已然成为当前研究的热门方向之一。本文的主要内容通过研究以往关于过渡金属催化剂催化合成苄基硼酸酯的工作，尝试采用易得的烯丙基硼酸酯与芳基碘代物，在镍催化剂的作用下完成苄基硼酸酯的合成，探索合成苄基硼酸酯的新方法，并且取得了成功。该方法不仅具有温和的反应条件，而且通过尝试一些苄基硼酸酯衍生物的合成，都能够得到纯度达标的目标产物，而且有着不错的产率。该方法不仅能够便捷高效地完成苄基硼酸酯的合成，还展现出了对部分官能团优良的兼容性。
目 录
1 前言 1
2 烷基硼试剂的概述 2
2.1 烷基硼酸 2
2.2 烷基硼酸酯 3
3 苄基硼酸酯的概述 5
3.1 苄基硼酸酯的发展现状 5
3.2 苄基硼酸酯的应用 5
3.2.1 苄基硼酸酯与手性化合物 5
3.2.2苄基硼酸酯制备苄基吖丁啶类化合物 6
4 苄基硼酸酯的合成方法 8
4.1 CuI催化的苯乙烯制备苄基硼酸酯 8
4.2 Fe催化下的芳基烯烃制备苄基硼酸酯 8
4.3 Co催化乙烯基芳烃的硼氢化反应 9
4.4 Pd催化的芳基烯烃的硼氢化反应 11
4.5 Ni催化下由羧酸制备硼酸酯 11
4.6 铜催化芳香醛和酮的氢硼化转化合成苄基硼酸酯 12
5 课题来源 14
6 实验内容 15
6.1主要实验仪器与药品 15
6.1.1 实验所用仪器 15
6.1.2 实验所用药品 15
6.3 条件优化 16
6.3.1 改变催化剂对反应产率的影响 16
6.3.2 改变温 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: @351916072@
度对反应产率的影响 17
6.3.3 改变有机碱对反应产率的影响 18
7 实验结果与分析 19
7.1 实验结果 19
7.2 产物核磁图谱分析 20
7.3 结论 26
参考文献 27
致谢 29
1 前言
Frankland于1860年第一次分离出乙基硼酸[1]，开启了人类在有机硼酸类试剂方向的研究。但是直到1979年前的100年里，关于硼酸及其衍生物在化学、生物学方面的研究却鲜有发展。直到1979年，由日本科学家铃木章报道在碱性条件下实现钯催化芳基硼酸与卤代芳烃发生偶联反应，生成联芳烃[2][3[2]。在这之后，人们对于有机硼酸及其衍生物的研究兴趣大增。到80年代初，在有机硼研究方面一个具有里程碑意义的化合物出现了，首个可以用于人体的抗癌药物Velcade（见图11）问世[4]，标志着有机硼酸及其衍生物不仅在有机合成领域具有长远的发展，还在生物学方面的研究也有了突破性的进展。
在过去的40年间，关于有机硼酸及其衍生物的研究报道数量急剧增加，并且该趋势一直持续，我们可以认为，有机硼酸及其衍生物已经成为现在有机合成研究的热点方向之一[5]。
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图11 Velcade的分子结构
2 烷基硼试剂的概述
2.1 烷基硼酸
在有机合成领域中，烷基硼酸酯是一种十分关键的中间体。当我们需要合成新的有机化合物的时候，构建新的碳碳键、碳杂键是无法回避的问题，而偶联反应是一种能有效解决构建化学键问题的手段[6]。其通式如图21所示。
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图21偶联反应通式
近年来，通过用过渡金属催化亲核试剂和亲电试剂偶联生成新的碳碳、碳杂键已成为有机合成中有效的手段。 由铃木章在1979年发表的Suzuki偶联反应[6]（图22），无疑又是新提供了一种更方便的方法。虽然硼的化合物会具有亲电性质，但是与硼连接的取代基团具有较弱的亲核性质[7][8]。所以对于硼的亲核性 ，可以通过改变硼上的取代基团来产生影响。并且，由于该偶联反应的反应条件相比较其他的偶联反应较为宽松，反应对于水的敏感度低，具有较强的底物适应性和较高的官能团兼容性，另外反应副产物少而且杂质易于分离，所以可以用于大规模工业生产、天然化合物以及新型有机材料的合成中去。而铃木章也因为报道此反应而获得2010年诺贝尔化学奖。
所以自从SuzukiMiyaura偶联反应报道以后，很多研究者开始着手深入研究该类型反应。而有机硼酸作为SuzukiMiyaura偶联反应的重要底物，在进40年内也得到了较大的研究进展。
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图22 SuzukiMiyaura偶联反应通式
除了被广泛运用到Suzukiz偶联反应中，烷基硼酸在聚合物添加剂、阻燃剂、滑剂添加剂以及医药合成领域发挥着不可替代的作用，例如Velcade和Ixazomib[9][10][11][12]（图23）。
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图23 (a)Velcade和(b)Ixzomib
值得注意的是，在2018年，魏宇静等人报道了使用简单烷基硼酸试剂作为催化剂催化苯乙酸与苯胺发生缩合，制备酰胺化合物的方法[13]，并且得到了不错的产率。表明了在一定程度上烷基硼酸试剂具有催化作用，再者由于烷基硼酸自有的一些分离简单、学性质稳定以及毒性小的特点，开发并使用烷基硼酸催化剂与“绿色化学”的理念不谋而合，所以烷基硼酸试剂在催化领域的研究具有较为广阔的应用前景。
2.2 烷基硼酸酯
大多数的烷基硼酸试剂在一般条件下容易结晶变成固体，化学稳定性也比较好，能够长期保存。但是有相当一部分有机硼酸容易发生脱水反应（图24），在很多时候，甚至无法避免这样的脱水问题，这也让人们很难得到完全纯净的有机硼酸试剂。脱水反应可以在常温下自然发生，在产物进行干燥处理时也有可能发生，形成难溶的三聚酸酐[14]。因此我们可以认为想要从酸酐获得游离态的酸是非常困难的。此外由于有机硼酸溶解度存在差异，在很多情况下为化学反应带来了不少的困难。
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图24硼酸脱水
为了解决有机硼酸的性质带来的问题，硼酸酯被用来进行试验。有机硼酸可以和醇反应生脱水成硼酸酯（图25）。虽然有机硼酸与简单的醇反应得到的硼酸酯容易水解，但是和1,2位或1,3位二醇类可以生成环状硼酸酯，它们可以稳定地存在以及分离，这一反应早期大多应用于保护1,2和1,3二醇类[15]。
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图25 有机硼酸和醇类反应脱水形成硼酸酯
目 录
1 前言 1
2 烷基硼试剂的概述 2
2.1 烷基硼酸 2
2.2 烷基硼酸酯 3
3 苄基硼酸酯的概述 5
3.1 苄基硼酸酯的发展现状 5
3.2 苄基硼酸酯的应用 5
3.2.1 苄基硼酸酯与手性化合物 5
3.2.2苄基硼酸酯制备苄基吖丁啶类化合物 6
4 苄基硼酸酯的合成方法 8
4.1 CuI催化的苯乙烯制备苄基硼酸酯 8
4.2 Fe催化下的芳基烯烃制备苄基硼酸酯 8
4.3 Co催化乙烯基芳烃的硼氢化反应 9
4.4 Pd催化的芳基烯烃的硼氢化反应 11
4.5 Ni催化下由羧酸制备硼酸酯 11
4.6 铜催化芳香醛和酮的氢硼化转化合成苄基硼酸酯 12
5 课题来源 14
6 实验内容 15
6.1主要实验仪器与药品 15
6.1.1 实验所用仪器 15
6.1.2 实验所用药品 15
6.3 条件优化 16
6.3.1 改变催化剂对反应产率的影响 16
6.3.2 改变温 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: @351916072@
度对反应产率的影响 17
6.3.3 改变有机碱对反应产率的影响 18
7 实验结果与分析 19
7.1 实验结果 19
7.2 产物核磁图谱分析 20
7.3 结论 26
参考文献 27
致谢 29
1 前言
Frankland于1860年第一次分离出乙基硼酸[1]，开启了人类在有机硼酸类试剂方向的研究。但是直到1979年前的100年里，关于硼酸及其衍生物在化学、生物学方面的研究却鲜有发展。直到1979年，由日本科学家铃木章报道在碱性条件下实现钯催化芳基硼酸与卤代芳烃发生偶联反应，生成联芳烃[2][3[2]。在这之后，人们对于有机硼酸及其衍生物的研究兴趣大增。到80年代初，在有机硼研究方面一个具有里程碑意义的化合物出现了，首个可以用于人体的抗癌药物Velcade（见图11）问世[4]，标志着有机硼酸及其衍生物不仅在有机合成领域具有长远的发展，还在生物学方面的研究也有了突破性的进展。
在过去的40年间，关于有机硼酸及其衍生物的研究报道数量急剧增加，并且该趋势一直持续，我们可以认为，有机硼酸及其衍生物已经成为现在有机合成研究的热点方向之一[5]。
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图11 Velcade的分子结构
2 烷基硼试剂的概述
2.1 烷基硼酸
在有机合成领域中，烷基硼酸酯是一种十分关键的中间体。当我们需要合成新的有机化合物的时候，构建新的碳碳键、碳杂键是无法回避的问题，而偶联反应是一种能有效解决构建化学键问题的手段[6]。其通式如图21所示。
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图21偶联反应通式
近年来，通过用过渡金属催化亲核试剂和亲电试剂偶联生成新的碳碳、碳杂键已成为有机合成中有效的手段。 由铃木章在1979年发表的Suzuki偶联反应[6]（图22），无疑又是新提供了一种更方便的方法。虽然硼的化合物会具有亲电性质，但是与硼连接的取代基团具有较弱的亲核性质[7][8]。所以对于硼的亲核性 ，可以通过改变硼上的取代基团来产生影响。并且，由于该偶联反应的反应条件相比较其他的偶联反应较为宽松，反应对于水的敏感度低，具有较强的底物适应性和较高的官能团兼容性，另外反应副产物少而且杂质易于分离，所以可以用于大规模工业生产、天然化合物以及新型有机材料的合成中去。而铃木章也因为报道此反应而获得2010年诺贝尔化学奖。
所以自从SuzukiMiyaura偶联反应报道以后，很多研究者开始着手深入研究该类型反应。而有机硼酸作为SuzukiMiyaura偶联反应的重要底物，在进40年内也得到了较大的研究进展。
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图22 SuzukiMiyaura偶联反应通式
除了被广泛运用到Suzukiz偶联反应中，烷基硼酸在聚合物添加剂、阻燃剂、滑剂添加剂以及医药合成领域发挥着不可替代的作用，例如Velcade和Ixazomib[9][10][11][12]（图23）。
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图23 (a)Velcade和(b)Ixzomib
值得注意的是，在2018年，魏宇静等人报道了使用简单烷基硼酸试剂作为催化剂催化苯乙酸与苯胺发生缩合，制备酰胺化合物的方法[13]，并且得到了不错的产率。表明了在一定程度上烷基硼酸试剂具有催化作用，再者由于烷基硼酸自有的一些分离简单、学性质稳定以及毒性小的特点，开发并使用烷基硼酸催化剂与“绿色化学”的理念不谋而合，所以烷基硼酸试剂在催化领域的研究具有较为广阔的应用前景。
2.2 烷基硼酸酯
大多数的烷基硼酸试剂在一般条件下容易结晶变成固体，化学稳定性也比较好，能够长期保存。但是有相当一部分有机硼酸容易发生脱水反应（图24），在很多时候，甚至无法避免这样的脱水问题，这也让人们很难得到完全纯净的有机硼酸试剂。脱水反应可以在常温下自然发生，在产物进行干燥处理时也有可能发生，形成难溶的三聚酸酐[14]。因此我们可以认为想要从酸酐获得游离态的酸是非常困难的。此外由于有机硼酸溶解度存在差异，在很多情况下为化学反应带来了不少的困难。
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图24硼酸脱水
为了解决有机硼酸的性质带来的问题，硼酸酯被用来进行试验。有机硼酸可以和醇反应生脱水成硼酸酯（图25）。虽然有机硼酸与简单的醇反应得到的硼酸酯容易水解，但是和1,2位或1,3位二醇类可以生成环状硼酸酯，它们可以稳定地存在以及分离，这一反应早期大多应用于保护1,2和1,3二醇类[15]。
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图25 有机硼酸和醇类反应脱水形成硼酸酯
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