三痹热宝熨剂乌头碱限量检查
本人签名 日期摘 要三痹热宝熨剂是由川乌、草乌、当归、附子等成分组成的发热敷剂袋，主治功能是祛风散寒、活血化瘀、除湿通络。但在成分组成川乌、草乌、附子中中的主要活性和毒性成分包含乌头碱（Diester diterpenoid alkaloid aconitine），临床上可表现为心跳加快甚至心律不齐、口舌以及肢体麻木发凉怕冷、全身具有紧束压迫感、心动过缓等交感神经抑制症状。服用0.2mg剂量的纯乌头碱即可中毒，致死剂量为3mg至5mg。因此要严格控制三痹热宝熨剂中乌头碱的剂量，对其进行限量检查。而有效的限度范围合理保证了药品质量的稳定和临床用药的安全，对于含毒性乌头类药材的三痹热宝熨剂的质量控制研究、质量标准的制定过程中，尤其需要兼顾安全性、有效性。本课题研究主要内容是乌头碱限量检查质量标准起草说明，用原标准方法和修订后质量标准利用薄层色谱法进行对比。通过对供试品溶液和对照品溶液制备，进行点样、层析和鉴别得出结果，从而对供试品提取及纯化与中国药典中药材检验方法进行对比研究。研究方法可以通过方法学考察，研究专属性、检查限考察、耐用性等，最后比较色谱相应位置的斑点变化得出结论。该方法的专属性强、结果可靠、灵敏度高，而且操作简易，因此对三痹热宝熨剂中乌头碱限量进行控制，建议将三痹热宝熨剂质量标准中乌头碱限量检查方法替换为该此方法。
目 录
1 绪论 1
1.1 研究的目的及意义 1
1.1.1 乌头碱限量的研究现状和发展趋势 2
1.1.2 乌头碱药物毒性 2
1.1.3 乌头碱药物用量探讨 3
1.2 关于《中国药典》中乌头碱限量检查法的改进 3
1.2.1《中国药典》对乌头碱的质量控制情况 4
2 实验部分 5
2.1 三痹热宝熨剂乌头碱限量检查修订内容对比 5
2.1.1 三痹热宝熨剂乌头碱限量检查现行质量标准 6
2.1.2 三痹热宝熨剂乌头碱限量检查修订后质量标准 7
2.2 三痹热宝熨剂乌头碱限量检查修订后质量标准起草说明 7
2.2.1乌头碱限量检查原质量标准方法与修订后质量标准检验结果对比 7
2. *好棒文|www.hbsrm.com +Q: #351916072#
2.2乌头碱限量检查质量标准起草说明 10
2.3.乌头碱限量检查检验量依据说明 11
2.4 供试品提取及纯化方法与中国药典中药材检验方法对比研究： 12
2.4.1 对照品溶液制备 12
2.4.2 供试品制备方法： 12
2.4.3点样、层析及鉴别方法 13
2.4.4结果 13
2.4.5结论 13
2.5方法学考察 14
2.5.1专属性 14
2.5.2检查限考察 15
2.5.4乌头碱限量检查方法确认 18
结 论 20
参考文献 21
致 谢 23
1绪论
1.1 研究的目的及意义
三痹热宝熨剂（（Sanbi Hot Po Iron））是由川乌（Aconitum carmichaelii / Radix）、草乌（Aconitum kusnezoffii Reichb）、当归（Angelica sinensis）等成分和产热剂共同组成的发热敷剂袋，外边包装3层无纺布，药液为棕色的液体，气清香[1]。用法用量是：从标志线撕开外包装，用针均一分布扎50个左右的小孔，然后将药液平均的涂抹在无孔面上敷在患处，用其纱布固定8至20h，1次用1袋，1天用1次，1疗程为10次。主治功能为：祛风散寒、活血化淤、除湿通络[2]。主要用于关节炎，关节冷痛等疾病症状。现代药理学研究表明在上百种乌头属植物中，有差不多40种可以在医药中使用[3]，其大部分主要治疗风寒湿痹、肢体酸痛麻痹等症状的疾病。不经过处理乌头碱毒性较强，但是经过水解后产生分子式为C25H41NO9的乌头原碱（Aconine），毒性大量降低[4]，但是各个乌头原碱降低的程度并不相同。
乌头属植物是我国最早有收载记录可以用于药用的有毒植物之一，按照现在对于植物的划分来说乌头属植物是被子植物中，是亚门毛茛科中有毒植物的重要组成部分之一[5]；在报道中会出现一些由于乌头碱因为用法使用不正确、错误服用、投毒等原因产生乌头中毒、甚至有中毒死亡的消息报道。是因为乌头属植物中含有剧毒成分（二萜类双酯型生物碱）的部分大多数存在其根部，个别差异较大。现在对于乌头碱的研究大部分局限于临床救治方面，而实践中对乌头碱毒性作用机制的研究和报道是严重不足的[610]。乌头碱过量可以使人中毒身亡，直接影响迷走神经紊乱。而迷走神经是脑神经中最长、分布最广的一对，包含了感觉、运动和副交感神经纤维。迷走神经兴奋后损害周围神经，临床上可表现为心跳加快甚至心律不齐、口舌以及肢体麻木发凉怕冷、全身具有紧束压迫感、心动过缓等交感神经抑制症状。服用0.2mg剂量的纯乌头碱即可中毒，使人致死剂量为35 mg。研究表明[11]双酯型二萜类生物碱乌头碱（Diester diterpenoid alkaloid aconitine）的毒性较大，若只是单因素去控制乌头碱的剂量大小，乌头类药物在使用中不能确保其安全有效性，所以建议对乌头碱类药物进行限量检查控制。研讨课题背景是在实践检验中发现乌头碱检查方法斑点不清晰，拖尾，结果不易判断，因此对乌头碱限量检查方法中供试品制备方法，展开条件进行摸索及验证，获得一个稳定，可靠，重现性好的检查方法[12]。
乌头碱限量的研究现状和发展趋势
为了消除或控制可避免的不良因素更好保证乌头碱类含毒性成分药物的质量，可以使得药物在使用中具有安全适用性和有效可靠性，因此需要制定药物质量管理和控制标准[13]。在药物质量标准制定过程中乌头碱有毒成分的控制决定了防止疾病的效果，而且直接影响患者的身体健康，根据其特殊的毒性作用与活性作用，建立相应的质量控制项目，以保证乌头类药物合格的纯度、稳定性、安全性[14]。
临床用药的安全有效和药品质量稳定得到进一步的保证前提是合理的限度检查和质量范围控制。在对药物在不影响疗效和不发生毒性的原则下可以允许有最大容许量的杂志存在，不仅保证了药物质量而且便于生产和储藏，而现代记载的参考资料文献和课题研究中缺少了合理的拟订依据。要是对限度范围进行拟订，只参证有关资料研究和了解是远远不够的，在《中国人民共和国药典》收载的川乌（Aconitum carmichaelii / Radix）、草乌（Aconitum kusnezoffii Reichb）中乌头碱限量不能确定制剂的限量制订，也不能确定制剂中乌头类药物的每日每次服用的剂量大小，相对于二萜双酯型乌头类生物碱的理论含量，实际含量的说明就存在一定的缺乏[15]。乌头类药材质量的优劣主要取决于有效成分或有效物质群的含量，选择具有生理活性的成分作为有效或 指标性成分去稳定各批量制剂的含量，要确保制订的含量极值与实际测得值相差不大，采用“限量比较值”建立拟定限量的依据方案，在乌头碱的中毒剂量范围内去对比与不同限量, 对比对照品浓度大小、薄层色谱点样量深浅等 。依据品种情况合理的建立对制剂中乌头碱限量检查，并且制定安全有效的限量要求，通常采用简单易操作薄层色谱点样法[16]。《中华人民共和国药典》2015版规定川乌和草乌的炮制加工品分别是制川乌（System of radix aconiti）和制草乌（System kusnezoff monkshood），以上药材中的毒性成分均为乌头碱类成分含有双酯结构并且具有主要活性。可以展望未来发展，相信随着科学技术的应用,对乌头碱的限量检查钻研有着更深一步的发展深化，乌头碱新的药理作用和临床新适应症也会逐渐被发现得到更好的应用。
目 录
1 绪论 1
1.1 研究的目的及意义 1
1.1.1 乌头碱限量的研究现状和发展趋势 2
1.1.2 乌头碱药物毒性 2
1.1.3 乌头碱药物用量探讨 3
1.2 关于《中国药典》中乌头碱限量检查法的改进 3
1.2.1《中国药典》对乌头碱的质量控制情况 4
2 实验部分 5
2.1 三痹热宝熨剂乌头碱限量检查修订内容对比 5
2.1.1 三痹热宝熨剂乌头碱限量检查现行质量标准 6
2.1.2 三痹热宝熨剂乌头碱限量检查修订后质量标准 7
2.2 三痹热宝熨剂乌头碱限量检查修订后质量标准起草说明 7
2.2.1乌头碱限量检查原质量标准方法与修订后质量标准检验结果对比 7
2. *好棒文|www.hbsrm.com +Q: #351916072#
2.2乌头碱限量检查质量标准起草说明 10
2.3.乌头碱限量检查检验量依据说明 11
2.4 供试品提取及纯化方法与中国药典中药材检验方法对比研究： 12
2.4.1 对照品溶液制备 12
2.4.2 供试品制备方法： 12
2.4.3点样、层析及鉴别方法 13
2.4.4结果 13
2.4.5结论 13
2.5方法学考察 14
2.5.1专属性 14
2.5.2检查限考察 15
2.5.4乌头碱限量检查方法确认 18
结 论 20
参考文献 21
致 谢 23
1绪论
1.1 研究的目的及意义
三痹热宝熨剂（（Sanbi Hot Po Iron））是由川乌（Aconitum carmichaelii / Radix）、草乌（Aconitum kusnezoffii Reichb）、当归（Angelica sinensis）等成分和产热剂共同组成的发热敷剂袋，外边包装3层无纺布，药液为棕色的液体，气清香[1]。用法用量是：从标志线撕开外包装，用针均一分布扎50个左右的小孔，然后将药液平均的涂抹在无孔面上敷在患处，用其纱布固定8至20h，1次用1袋，1天用1次，1疗程为10次。主治功能为：祛风散寒、活血化淤、除湿通络[2]。主要用于关节炎，关节冷痛等疾病症状。现代药理学研究表明在上百种乌头属植物中，有差不多40种可以在医药中使用[3]，其大部分主要治疗风寒湿痹、肢体酸痛麻痹等症状的疾病。不经过处理乌头碱毒性较强，但是经过水解后产生分子式为C25H41NO9的乌头原碱（Aconine），毒性大量降低[4]，但是各个乌头原碱降低的程度并不相同。
乌头属植物是我国最早有收载记录可以用于药用的有毒植物之一，按照现在对于植物的划分来说乌头属植物是被子植物中，是亚门毛茛科中有毒植物的重要组成部分之一[5]；在报道中会出现一些由于乌头碱因为用法使用不正确、错误服用、投毒等原因产生乌头中毒、甚至有中毒死亡的消息报道。是因为乌头属植物中含有剧毒成分（二萜类双酯型生物碱）的部分大多数存在其根部，个别差异较大。现在对于乌头碱的研究大部分局限于临床救治方面，而实践中对乌头碱毒性作用机制的研究和报道是严重不足的[610]。乌头碱过量可以使人中毒身亡，直接影响迷走神经紊乱。而迷走神经是脑神经中最长、分布最广的一对，包含了感觉、运动和副交感神经纤维。迷走神经兴奋后损害周围神经，临床上可表现为心跳加快甚至心律不齐、口舌以及肢体麻木发凉怕冷、全身具有紧束压迫感、心动过缓等交感神经抑制症状。服用0.2mg剂量的纯乌头碱即可中毒，使人致死剂量为35 mg。研究表明[11]双酯型二萜类生物碱乌头碱（Diester diterpenoid alkaloid aconitine）的毒性较大，若只是单因素去控制乌头碱的剂量大小，乌头类药物在使用中不能确保其安全有效性，所以建议对乌头碱类药物进行限量检查控制。研讨课题背景是在实践检验中发现乌头碱检查方法斑点不清晰，拖尾，结果不易判断，因此对乌头碱限量检查方法中供试品制备方法，展开条件进行摸索及验证，获得一个稳定，可靠，重现性好的检查方法[12]。
乌头碱限量的研究现状和发展趋势
为了消除或控制可避免的不良因素更好保证乌头碱类含毒性成分药物的质量，可以使得药物在使用中具有安全适用性和有效可靠性，因此需要制定药物质量管理和控制标准[13]。在药物质量标准制定过程中乌头碱有毒成分的控制决定了防止疾病的效果，而且直接影响患者的身体健康，根据其特殊的毒性作用与活性作用，建立相应的质量控制项目，以保证乌头类药物合格的纯度、稳定性、安全性[14]。
临床用药的安全有效和药品质量稳定得到进一步的保证前提是合理的限度检查和质量范围控制。在对药物在不影响疗效和不发生毒性的原则下可以允许有最大容许量的杂志存在，不仅保证了药物质量而且便于生产和储藏，而现代记载的参考资料文献和课题研究中缺少了合理的拟订依据。要是对限度范围进行拟订，只参证有关资料研究和了解是远远不够的，在《中国人民共和国药典》收载的川乌（Aconitum carmichaelii / Radix）、草乌（Aconitum kusnezoffii Reichb）中乌头碱限量不能确定制剂的限量制订，也不能确定制剂中乌头类药物的每日每次服用的剂量大小，相对于二萜双酯型乌头类生物碱的理论含量，实际含量的说明就存在一定的缺乏[15]。乌头类药材质量的优劣主要取决于有效成分或有效物质群的含量，选择具有生理活性的成分作为有效或 指标性成分去稳定各批量制剂的含量，要确保制订的含量极值与实际测得值相差不大，采用“限量比较值”建立拟定限量的依据方案，在乌头碱的中毒剂量范围内去对比与不同限量, 对比对照品浓度大小、薄层色谱点样量深浅等 。依据品种情况合理的建立对制剂中乌头碱限量检查，并且制定安全有效的限量要求，通常采用简单易操作薄层色谱点样法[16]。《中华人民共和国药典》2015版规定川乌和草乌的炮制加工品分别是制川乌（System of radix aconiti）和制草乌（System kusnezoff monkshood），以上药材中的毒性成分均为乌头碱类成分含有双酯结构并且具有主要活性。可以展望未来发展，相信随着科学技术的应用,对乌头碱的限量检查钻研有着更深一步的发展深化，乌头碱新的药理作用和临床新适应症也会逐渐被发现得到更好的应用。
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