山楂叶总黄酮固体自乳化颗粒的处方研究
摘 要通过对山楂叶总黄酮固体自乳化颗粒处方进行研究，来改善山楂叶总黄酮水溶性差及口服生物利用度低的特点，从而增强山楂总黄酮的临床疗效。考察山楂叶总黄酮在不同的乳化剂、油相、助乳化剂中的溶解度。通过绘制伪三元相图，以形成自乳化区域面积的大小为指标，来选择最佳的自微乳处方的组分。采用星点设计法进行处方优化，以乳化剂(X1)、助乳化剂(X2)和油相(X3)用量为自变量，粒径、电位以及自乳化时间为指标，筛选得到最佳自微乳化处方。然后在山楂叶总黄酮SEDDS的基础上，考察不同固体辅料对自乳化药液吸附和释放的性能，来决定固体吸附材料种类。对不同比例处方的成型率、重分散性等方面进行综合分析，筛选出最好的山楂叶总黄酮固体自乳化颗粒处方。结果表明最佳自乳化液组分为吐温 80- Transutol p-油酸乙酯，其最适宜比例是47:39:13。最佳固体吸附材料配比为自乳化药液:淀粉:乳糖:甘露醇(1:3:0.5:0.5)。按最佳处方所制得颗粒符合颗粒剂标准。 目 录
1 综述
1.1 研究的目的与意义 1
1.2 山楂叶总黄酮药理作用的研究概述 1
1.2.1 对心血管系统的影响 1
1.2.2 对脑的影响 2
1.2.3 降血糖作用 2
1.3 自乳化释药系统的研究概述 3
1.3.1 SEDDS 的特点 3
1.3.2 SEDDS的制备 3
1.3.3 SEDDS的质量评价 3
1.4 固体自乳化释药系统研究概述 3
1.4.1 SSEDDS的特点 4
1.4.2 SSEDDS的制备方法 4
2 实验研究
2.1 山楂叶总黄酮SEDDS处方设计与优化 5
2.1.1 仪器与试剂 5
2.1.2 方法与结果 5
2.2 山楂叶总黄酮固体自乳化颗粒处方工艺研究 11
2.2. 1仪器与试剂 11
2.2.2 方法与结果 11
2.3 固体自乳化颗粒处方优选 13
2.3.1 自乳化液与辅料比例考察 13
2.3.2 成型率考察 13
2.3.3
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: %3^5`1^9`1^6^0`7^2#
.1.1 仪器与试剂 5
2.1.2 方法与结果 5
2.2 山楂叶总黄酮固体自乳化颗粒处方工艺研究 11
2.2. 1仪器与试剂 11
2.2.2 方法与结果 11
2.3 固体自乳化颗粒处方优选 13
2.3.1 自乳化液与辅料比例考察 13
2.3.2 成型率考察 13
2.3.3 重分散性考察 14
结果与讨论 15
参考文献 16
致谢 17
1 综述
1.1研究的目的与意义
随着社会的进步，人们越来越热衷于追求物质上的财富，孰不知健康才是人生的最大财富。现如今人们的生活水平越来越高，但伴随而来的是各种不良生活习惯的产生，肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病逐步变成了威胁人们生命健康的三大杀手。然而心脑血管疾病的治疗需要一个漫长的过程，病人需要长期服用药物。因此开发具有疗效可靠，病人服用顺应性好的药物制剂就变得非常有意义。
山楂叶是蔷薇科植物山里红或野山楂的干燥的叶，多于夏季和秋季采收，有丰富的野生资源[1]。山楂叶中含有芦丁、牡荆素、槲皮素等多种黄酮类化合物[2]。药理作用非常广泛，如山楂叶总黄酮可以使血管扩张，改善心肌供血能力，具有抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、抗血小板凝聚、清除自由基、增强免疫力的作用。对人体起到降压、保护心肌、降血脂、抗癌等作用。其中抗氧化、抑制自由基损伤、提升组织中抗氧化酶的活性的作用显得尤为突出和重要，衰老、肿瘤和冠心病这三大疾病都与由自由基引起的脂质过氧化有关。这可以说明山楂叶总黄酮具有治疗冠心病以及降血脂、降血压的疗效。目前以山楂叶总黄酮为原料药，在国内被批准上市的中成药有以下几种：山玫胶囊、益心酮、心安胶囊、复心片。其中仅益心酮就有糖衣片、分散片、口服液、软胶囊、滴丸等多种剂型。但是现在市面上销售的普通制剂起效比较缓慢，有效成分溶出率比较低，所以在一定的程度上限制了其疗效的发挥。另外，大部分的有效成分以黄酮苷形式存在，水溶性很差，致使其在胃肠道中的利用和吸收程度很低。
然而将山楂叶总黄酮制备成自乳化制剂可以增加水溶性较差的药物的生物利用度和溶出度。再将自乳化液通过固体载体吸附法制备成自乳化颗粒，可提升制剂的稳定性。因此对山楂叶总黄酮固体自乳化颗粒的处方做研究，可以筛选出最有效、最合适的方法来制备山楂叶总黄酮固体自乳化颗粒。从而提高药物的溶出度、稳定性和治疗心脑血管疾病的疗效。
1.2山楂叶总黄酮药理作用的研究概述
1.2.1 对心血管系统的影响
1.2.1.1 抗心肌缺血及再灌注损伤
有研究显示，山楂叶总黄酮能使心肌细胞内MDA的含量降低，并且使SOD的活力和NO 的含量得到提升，进而可以使心肌细胞缺血缺氧损伤后心率失常程度降低，推迟心肌细胞的停搏时间。而且山楂叶总黄酮具有增强内源性氧自由基清除系统的能力，可以减轻脂质过氧化反应及其产生的有害代谢物对心肌细胞的损伤，可以看出山楂叶总黄酮对心肌缺血再灌注的损伤有很好的保护作用[3]。
1.2.1.2 抑制血小板聚集
杨宇杰等[4]研究了，山楂叶总黄酮对于由ADP引起的小鼠体外血小板聚集有哪些影响。通过实验可以看出，HLF具有抑制ADP诱导的血小板聚集的作用，与阳性对照组比较，所用的药物剂量仅为对照组的1/4，就能够达到比较好的抑制血小板聚集的效果，抑制率可以达到66.5%。
1.2.1.3 改善冠脉血流量
对由于冠脉结扎而导致心肌梗死的麻醉家犬注射山楂叶总黄酮，冠脉血流量会明显增加，还可以使冠脉血管扩张，冠脉阻力也有明显的降低，心搏出量和心输出量都有增加趋势，左心室的做功能力也得以提升。以相同的方式注射给麻醉猫，会出现心肌血的流量呈剂量依赖性增加的现象[5]。
1.2.2 对脑的影响
李莉等[6]发现HLF能够使血清中的超氧化物歧化酶SOD活性增加，并且可以使丙二醛MDA的含量降低，进而使机体对自由基的清除作用得以提升，细胞膜脂质过氧化损伤程度降低，对脑细胞膜起到保护的功效，同时改善脑缺血后的组织损伤。
1.2.3 降血糖作用
有实验证实山楂叶总黄酮可以使糖尿病小鼠的血糖和血脂明显降低，并且具有一定的防治糖尿病并发症和肝脏组织脂肪累积的作用。研究人员采用四氧嘧啶（45ml/kg）尾静脉注射的方法建立糖尿病小鼠模型。用不同剂量的山楂叶总黄酮灌胃，于30天后对相关指标进行检测。结果发现，山楂叶总黄酮能明显降低糖尿病小鼠血清中血糖、山梨醇、丙二醛、总胆固醇和大脑脂褐质水平，使血清高密度脂蛋白胆固醇水平升高，具有一定清除由糖尿病引起的肝脏脂肪堆积的能力。这个实验说明，山楂叶总黄酮有治疗四氧嘧啶引起的糖尿病小鼠的作用[7]。
1.3 自乳化释药系统的研究概述
自乳化给药系统（Selfemulsifying drug deliver y system，SEDDS）是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成，在温和搅拌条件及胃肠道或室温下形成均一、透明、稳定的溶液[8]。
1.3.1
1 综述
1.1 研究的目的与意义 1
1.2 山楂叶总黄酮药理作用的研究概述 1
1.2.1 对心血管系统的影响 1
1.2.2 对脑的影响 2
1.2.3 降血糖作用 2
1.3 自乳化释药系统的研究概述 3
1.3.1 SEDDS 的特点 3
1.3.2 SEDDS的制备 3
1.3.3 SEDDS的质量评价 3
1.4 固体自乳化释药系统研究概述 3
1.4.1 SSEDDS的特点 4
1.4.2 SSEDDS的制备方法 4
2 实验研究
2.1 山楂叶总黄酮SEDDS处方设计与优化 5
2.1.1 仪器与试剂 5
2.1.2 方法与结果 5
2.2 山楂叶总黄酮固体自乳化颗粒处方工艺研究 11
2.2. 1仪器与试剂 11
2.2.2 方法与结果 11
2.3 固体自乳化颗粒处方优选 13
2.3.1 自乳化液与辅料比例考察 13
2.3.2 成型率考察 13
2.3.3
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: %3^5`1^9`1^6^0`7^2#
.1.1 仪器与试剂 5
2.1.2 方法与结果 5
2.2 山楂叶总黄酮固体自乳化颗粒处方工艺研究 11
2.2. 1仪器与试剂 11
2.2.2 方法与结果 11
2.3 固体自乳化颗粒处方优选 13
2.3.1 自乳化液与辅料比例考察 13
2.3.2 成型率考察 13
2.3.3 重分散性考察 14
结果与讨论 15
参考文献 16
致谢 17
1 综述
1.1研究的目的与意义
随着社会的进步，人们越来越热衷于追求物质上的财富，孰不知健康才是人生的最大财富。现如今人们的生活水平越来越高，但伴随而来的是各种不良生活习惯的产生，肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病逐步变成了威胁人们生命健康的三大杀手。然而心脑血管疾病的治疗需要一个漫长的过程，病人需要长期服用药物。因此开发具有疗效可靠，病人服用顺应性好的药物制剂就变得非常有意义。
山楂叶是蔷薇科植物山里红或野山楂的干燥的叶，多于夏季和秋季采收，有丰富的野生资源[1]。山楂叶中含有芦丁、牡荆素、槲皮素等多种黄酮类化合物[2]。药理作用非常广泛，如山楂叶总黄酮可以使血管扩张，改善心肌供血能力，具有抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、抗血小板凝聚、清除自由基、增强免疫力的作用。对人体起到降压、保护心肌、降血脂、抗癌等作用。其中抗氧化、抑制自由基损伤、提升组织中抗氧化酶的活性的作用显得尤为突出和重要，衰老、肿瘤和冠心病这三大疾病都与由自由基引起的脂质过氧化有关。这可以说明山楂叶总黄酮具有治疗冠心病以及降血脂、降血压的疗效。目前以山楂叶总黄酮为原料药，在国内被批准上市的中成药有以下几种：山玫胶囊、益心酮、心安胶囊、复心片。其中仅益心酮就有糖衣片、分散片、口服液、软胶囊、滴丸等多种剂型。但是现在市面上销售的普通制剂起效比较缓慢，有效成分溶出率比较低，所以在一定的程度上限制了其疗效的发挥。另外，大部分的有效成分以黄酮苷形式存在，水溶性很差，致使其在胃肠道中的利用和吸收程度很低。
然而将山楂叶总黄酮制备成自乳化制剂可以增加水溶性较差的药物的生物利用度和溶出度。再将自乳化液通过固体载体吸附法制备成自乳化颗粒，可提升制剂的稳定性。因此对山楂叶总黄酮固体自乳化颗粒的处方做研究，可以筛选出最有效、最合适的方法来制备山楂叶总黄酮固体自乳化颗粒。从而提高药物的溶出度、稳定性和治疗心脑血管疾病的疗效。
1.2山楂叶总黄酮药理作用的研究概述
1.2.1 对心血管系统的影响
1.2.1.1 抗心肌缺血及再灌注损伤
有研究显示，山楂叶总黄酮能使心肌细胞内MDA的含量降低，并且使SOD的活力和NO 的含量得到提升，进而可以使心肌细胞缺血缺氧损伤后心率失常程度降低，推迟心肌细胞的停搏时间。而且山楂叶总黄酮具有增强内源性氧自由基清除系统的能力，可以减轻脂质过氧化反应及其产生的有害代谢物对心肌细胞的损伤，可以看出山楂叶总黄酮对心肌缺血再灌注的损伤有很好的保护作用[3]。
1.2.1.2 抑制血小板聚集
杨宇杰等[4]研究了，山楂叶总黄酮对于由ADP引起的小鼠体外血小板聚集有哪些影响。通过实验可以看出，HLF具有抑制ADP诱导的血小板聚集的作用，与阳性对照组比较，所用的药物剂量仅为对照组的1/4，就能够达到比较好的抑制血小板聚集的效果，抑制率可以达到66.5%。
1.2.1.3 改善冠脉血流量
对由于冠脉结扎而导致心肌梗死的麻醉家犬注射山楂叶总黄酮，冠脉血流量会明显增加，还可以使冠脉血管扩张，冠脉阻力也有明显的降低，心搏出量和心输出量都有增加趋势，左心室的做功能力也得以提升。以相同的方式注射给麻醉猫，会出现心肌血的流量呈剂量依赖性增加的现象[5]。
1.2.2 对脑的影响
李莉等[6]发现HLF能够使血清中的超氧化物歧化酶SOD活性增加，并且可以使丙二醛MDA的含量降低，进而使机体对自由基的清除作用得以提升，细胞膜脂质过氧化损伤程度降低，对脑细胞膜起到保护的功效，同时改善脑缺血后的组织损伤。
1.2.3 降血糖作用
有实验证实山楂叶总黄酮可以使糖尿病小鼠的血糖和血脂明显降低，并且具有一定的防治糖尿病并发症和肝脏组织脂肪累积的作用。研究人员采用四氧嘧啶（45ml/kg）尾静脉注射的方法建立糖尿病小鼠模型。用不同剂量的山楂叶总黄酮灌胃，于30天后对相关指标进行检测。结果发现，山楂叶总黄酮能明显降低糖尿病小鼠血清中血糖、山梨醇、丙二醛、总胆固醇和大脑脂褐质水平，使血清高密度脂蛋白胆固醇水平升高，具有一定清除由糖尿病引起的肝脏脂肪堆积的能力。这个实验说明，山楂叶总黄酮有治疗四氧嘧啶引起的糖尿病小鼠的作用[7]。
1.3 自乳化释药系统的研究概述
自乳化给药系统（Selfemulsifying drug deliver y system，SEDDS）是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成，在温和搅拌条件及胃肠道或室温下形成均一、透明、稳定的溶液[8]。
1.3.1
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