2氨基4甲氧基苯甲酸氯代物的合成研究
摘 要当前，肿瘤已经很大程度上威胁到人类的健康，由于癌症患者的发病率和死亡率居高难下，所以抗肿瘤药物的销量在不断升高。抗肿瘤药物研究的热点之一是喹唑啉衍生物的合成方法，其中各种2-氨基苯甲酸衍生物是合成喹唑啉的关键中间体。在本课题中，2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯被作为原料，经过先氯代，再分别酯水解反应，最后得到两种喹唑啉的中间体2-氨基-5-氯-4-甲氧基苯甲酸（1a）与2-氨基-3-氯-4-甲氧基苯甲酸（1b）。并对氯代反应过程进行了最佳条件优化，结果显示，最佳反应条件为反应的时间为16小时，DMF作为反应溶剂， n（2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯）: n（NCS）= 1 : 1.2为物料配比，2-氨基-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯和2-氨基-3-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯的收率分别是47%和39%。该方法对2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的氯代反应具有一定的指导意义，它还为研究和开发喹唑啉衍生物的新结构提供了重要的中间体。
目 录
1 绪论 1
1.1 常见抗肿瘤的药物及分类 1
1.1.1 天然抗肿瘤药物 1
1.1.2 细胞毒性类的抗肿瘤药物 2
1.1.3 新型抗肿瘤药物 3
1.2 现阶段抗肿瘤药物简述 3
1.2.1 吲哚化合物类 3
1.2.2 喹啉化合物类 3
1.2.3 喹唑啉化合物类 4
1.3 喹唑啉的主要类型 5
1.3.1 稠环类喹唑啉 5
1.3.2 4芳胺基类喹唑啉 6
1.3.3 2(4)非芳胺基取代喹唑啉 7
1.3.4 其他类喹唑啉 9
1.4 喹唑啉类衍生物的常见合成方法 10
1.4.1 邻氨基苯甲酸类化合物作为原料 10
1.4.2 邻氨基苯腈类化合物作为原料 10
1.4.3 邻氨基苯甲酰胺作为原料 11
1.4.4 其他物质作为原料 12
1.5 氯代（或卤代）反应研究进展 12
2 实验部分 15
2.1 引言 15
2.2 实验仪器和实验试剂 15
2.3 合成方法 16 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
2.3.1 合成化合物3 16
2.3.2 合成化合物1a 17
2.3.3 合成化合物1b 17
2.4 结果与讨论 17
2.4.1 化合物3的收率受物料比的影响 17
2.4.2 化合物3的收率受反应溶剂的影响 18
2.4.3 化合物3的收率受反应温度和时间的影响 18
2.5 化合物3的1H NMR结构确认 19
结 论 21
参考文献 23
致 谢 27
1 绪论
目前在世界上，肿瘤是人类死亡的最重要的病因之一。于2008年，全世界大约有760万人因癌症而死亡，有专家学者预测，当2030年，在全世界有可能超过110万人死于癌症。正是人类的健康在很大程度上被肿瘤所威胁，因此抗肿瘤药物研究具有了挑战性和重要性[1]。药物治疗已经是其临床的重要手段之一，受到癌症患者的发病率和死亡率居高难下的原因，抗肿瘤药物的销售量也在持续增长[2]。
喹唑啉，又被称为苯并嘧啶。它的活性包括抗肿瘤[34]、抗HIV、抗疟疾、抑菌[5]、抗高血压、抗炎[67]、抗结核及抗惊厥等。喹唑啉因为作为支撑结构，所以它是一种优势骨架结构，连接着的药效基因有不同性质，可以和多种生物大分子相互结合，产生出多种生物活性。喹唑啉类化合物在抗肿瘤药物的研究领域中更发挥着重要作用。
1.1 常见抗肿瘤的药物及分类
通过临床上研究相关的数量，不难发现，抗肿瘤药物的研发已经超过了中枢神经的系统、人体心血管的系统、人体抗感染和内分泌以及人体呼吸系统的疾病用药，居于首位。近年来，抗肿瘤的药物研究与开发已经开启了崭新的时代，目前抗肿瘤的药物发展可以分成以下三类。
1.1.1 天然抗肿瘤药物
因为在治疗中出现大概率明显副作用的是合成的药物，所以天然药物在日常的使用中越来越受到重视与青睐。紫杉醇和喜树碱等属于天然抗肿瘤的药物在很早的时候，就已经用于肿瘤的治疗中。
1.1.1.1 紫杉醇
紫杉醇[8]对于多种癌症有其自身相应的治疗效果。在治疗卵巢癌的药物中，人们 一般想到的是紫杉醇。紫杉醇能让微管的稳定性更高，是因为微管和微管蛋白二聚体被它破坏了动态平衡，使得纺锤体与纺锤丝在细胞的有丝分裂时期难以形成，细胞的分裂与增殖也由此得到抑制，最终表现出抗肿瘤的作用。
1.1.1.2 喜树碱 类药物
近年来，喜树碱类药物[9]在抗肿瘤药物的领域研究中占据了一定的热点地位。喜树碱类药物有益有弊，由于其对泌尿系统有很大的毒性，所以喜树碱也曾一度被人们所淡化。但在近年来的研究中，专家学者们发现喜树碱类药物有其不可替代的作用，喜树碱因而又重新受到人们的重视。
1.1.1.3 其他天然抗肿瘤药物
袁太宁、王艳林等[10]发现，花椒挥发油在体内外有两种主要方式可以发挥抗肿瘤作用，其一，杀死肿瘤细胞亦或是激发肿瘤细胞凋亡是在体外发挥作用的表现。其二，在体内，可以通过改变药物作用的时间亦或是改变药物的浓度来发挥作用。
宋景贵等[11]的实验证明出柴胡提取物的抑制作用非常明显，主要实验集中在人肝癌的SMMC7721细胞和小鼠移植性的S180实体瘤。
1.1.2 细胞毒性类的抗肿瘤药物
1.1.2.1 拓扑异构酶抑制剂
在一系列细胞核内的过程里，拓扑异构酶也参与其中。现在，拓扑异构酶抑制剂[12]在针对抗肿瘤药的高选择性研究中已经占有一席之地。因为快速增殖是肿瘤细胞的一大特性，其Topo酶的含量与活性又比正常体细胞高出很多，所以抑制Topo酶活性就能使肿瘤细胞增殖受阻，更深一步可以杀死肿瘤细胞。由此公认的抗癌药物的作用靶点是Topo酶。
1.1.2.2 胸苷酸合成酶抑制剂
胸苷酸合成酶可以使单磷脂脱氧尿嘧啶转化，从而变成单磷脂胸腺嘧啶，该酶在DNA合成过程中起到关键性作用。雷替曲塞有能力直接使胸苷酸合成酶得到抑制，并在分子水平专一的条件下直接抑制，最后只会有较小的不良反应，并且对于RNA合成等其他细胞内生命活动难有影响。雷替曲塞是选择性胸苷酸合成酶抑制药，也是已经第一个上市的该类药。
1.1.2.3 铂类抗肿瘤药物
顺铂类药物[13]在临床上的发展，并不意味着该类药物就是最好的，顺铂类药物较强的毒副作用便让人望而却步，该类药更有交叉抗药性的缺陷。在目前，该类药有很迅速的发展，由于其不断被研究与应用，使铂类化合物被人们合成出来的不下千种。但仅30余种，可以在抗肿瘤药物的临床中被应用，其中又由于各种原因被淘汰了高达20多种。所以，人们只能再次研究和尝试，最终搭建起简单结构改造的框架，以此针对单纯顺铂类似物，从而也开辟出新思路、新方向。
目 录
1 绪论 1
1.1 常见抗肿瘤的药物及分类 1
1.1.1 天然抗肿瘤药物 1
1.1.2 细胞毒性类的抗肿瘤药物 2
1.1.3 新型抗肿瘤药物 3
1.2 现阶段抗肿瘤药物简述 3
1.2.1 吲哚化合物类 3
1.2.2 喹啉化合物类 3
1.2.3 喹唑啉化合物类 4
1.3 喹唑啉的主要类型 5
1.3.1 稠环类喹唑啉 5
1.3.2 4芳胺基类喹唑啉 6
1.3.3 2(4)非芳胺基取代喹唑啉 7
1.3.4 其他类喹唑啉 9
1.4 喹唑啉类衍生物的常见合成方法 10
1.4.1 邻氨基苯甲酸类化合物作为原料 10
1.4.2 邻氨基苯腈类化合物作为原料 10
1.4.3 邻氨基苯甲酰胺作为原料 11
1.4.4 其他物质作为原料 12
1.5 氯代（或卤代）反应研究进展 12
2 实验部分 15
2.1 引言 15
2.2 实验仪器和实验试剂 15
2.3 合成方法 16 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
2.3.1 合成化合物3 16
2.3.2 合成化合物1a 17
2.3.3 合成化合物1b 17
2.4 结果与讨论 17
2.4.1 化合物3的收率受物料比的影响 17
2.4.2 化合物3的收率受反应溶剂的影响 18
2.4.3 化合物3的收率受反应温度和时间的影响 18
2.5 化合物3的1H NMR结构确认 19
结 论 21
参考文献 23
致 谢 27
1 绪论
目前在世界上，肿瘤是人类死亡的最重要的病因之一。于2008年，全世界大约有760万人因癌症而死亡，有专家学者预测，当2030年，在全世界有可能超过110万人死于癌症。正是人类的健康在很大程度上被肿瘤所威胁，因此抗肿瘤药物研究具有了挑战性和重要性[1]。药物治疗已经是其临床的重要手段之一，受到癌症患者的发病率和死亡率居高难下的原因，抗肿瘤药物的销售量也在持续增长[2]。
喹唑啉，又被称为苯并嘧啶。它的活性包括抗肿瘤[34]、抗HIV、抗疟疾、抑菌[5]、抗高血压、抗炎[67]、抗结核及抗惊厥等。喹唑啉因为作为支撑结构，所以它是一种优势骨架结构，连接着的药效基因有不同性质，可以和多种生物大分子相互结合，产生出多种生物活性。喹唑啉类化合物在抗肿瘤药物的研究领域中更发挥着重要作用。
1.1 常见抗肿瘤的药物及分类
通过临床上研究相关的数量，不难发现，抗肿瘤药物的研发已经超过了中枢神经的系统、人体心血管的系统、人体抗感染和内分泌以及人体呼吸系统的疾病用药，居于首位。近年来，抗肿瘤的药物研究与开发已经开启了崭新的时代，目前抗肿瘤的药物发展可以分成以下三类。
1.1.1 天然抗肿瘤药物
因为在治疗中出现大概率明显副作用的是合成的药物，所以天然药物在日常的使用中越来越受到重视与青睐。紫杉醇和喜树碱等属于天然抗肿瘤的药物在很早的时候，就已经用于肿瘤的治疗中。
1.1.1.1 紫杉醇
紫杉醇[8]对于多种癌症有其自身相应的治疗效果。在治疗卵巢癌的药物中，人们 一般想到的是紫杉醇。紫杉醇能让微管的稳定性更高，是因为微管和微管蛋白二聚体被它破坏了动态平衡，使得纺锤体与纺锤丝在细胞的有丝分裂时期难以形成，细胞的分裂与增殖也由此得到抑制，最终表现出抗肿瘤的作用。
1.1.1.2 喜树碱 类药物
近年来，喜树碱类药物[9]在抗肿瘤药物的领域研究中占据了一定的热点地位。喜树碱类药物有益有弊，由于其对泌尿系统有很大的毒性，所以喜树碱也曾一度被人们所淡化。但在近年来的研究中，专家学者们发现喜树碱类药物有其不可替代的作用，喜树碱因而又重新受到人们的重视。
1.1.1.3 其他天然抗肿瘤药物
袁太宁、王艳林等[10]发现，花椒挥发油在体内外有两种主要方式可以发挥抗肿瘤作用，其一，杀死肿瘤细胞亦或是激发肿瘤细胞凋亡是在体外发挥作用的表现。其二，在体内，可以通过改变药物作用的时间亦或是改变药物的浓度来发挥作用。
宋景贵等[11]的实验证明出柴胡提取物的抑制作用非常明显，主要实验集中在人肝癌的SMMC7721细胞和小鼠移植性的S180实体瘤。
1.1.2 细胞毒性类的抗肿瘤药物
1.1.2.1 拓扑异构酶抑制剂
在一系列细胞核内的过程里，拓扑异构酶也参与其中。现在，拓扑异构酶抑制剂[12]在针对抗肿瘤药的高选择性研究中已经占有一席之地。因为快速增殖是肿瘤细胞的一大特性，其Topo酶的含量与活性又比正常体细胞高出很多，所以抑制Topo酶活性就能使肿瘤细胞增殖受阻，更深一步可以杀死肿瘤细胞。由此公认的抗癌药物的作用靶点是Topo酶。
1.1.2.2 胸苷酸合成酶抑制剂
胸苷酸合成酶可以使单磷脂脱氧尿嘧啶转化，从而变成单磷脂胸腺嘧啶，该酶在DNA合成过程中起到关键性作用。雷替曲塞有能力直接使胸苷酸合成酶得到抑制，并在分子水平专一的条件下直接抑制，最后只会有较小的不良反应，并且对于RNA合成等其他细胞内生命活动难有影响。雷替曲塞是选择性胸苷酸合成酶抑制药，也是已经第一个上市的该类药。
1.1.2.3 铂类抗肿瘤药物
顺铂类药物[13]在临床上的发展，并不意味着该类药物就是最好的，顺铂类药物较强的毒副作用便让人望而却步，该类药更有交叉抗药性的缺陷。在目前，该类药有很迅速的发展，由于其不断被研究与应用，使铂类化合物被人们合成出来的不下千种。但仅30余种，可以在抗肿瘤药物的临床中被应用，其中又由于各种原因被淘汰了高达20多种。所以，人们只能再次研究和尝试，最终搭建起简单结构改造的框架，以此针对单纯顺铂类似物，从而也开辟出新思路、新方向。
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