附子不同炮制品毒性的比较研究(附件)
摘 要附子，毛茛科植物乌头的子根加工品，具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛的功效，用于亡阳虚脱，肢冷脉微，阴寒水肿，寒湿痹痛等症。附子是我国常用中药及四川道地药材之一，堪称“回阳救逆第一药”。然而附子本身具有大毒，安全高效规范化的使用是临床上的一大难题。首先，本课题围绕附子的基本情况进行文献的整理，结合国内外附子的研究进展情况，从基源研究、产地加工、炮制方法、药理研究等方面进行广泛论述。其次，比较不同炮制品水提物及醇提物的急性毒性。采用急毒实验方法测定小鼠灌胃附子常压、高压蒸制品醇提物的半数致死量（LD50）和盐附子、黑顺片及附子常压、高压蒸制品水提物的最大给药量，并观察急毒反应。最后，经实验得到附子常压、高压蒸制品醇提物灌胃小鼠的LD50，分别为32.05g·kg-1·d-1、44.67g·kg-1·d-1；4种附子炮制品灌胃小鼠的最大给药量分别为18.56g·kg-1、23.34g·kg-1、24.65g·kg-1、26.86g·kg-1。不同炮制品提取物引起的急毒反应不同，附子的醇提物较水提物毒性大，各炮制品的毒性大小为：盐附子＞黑顺片＞常压蒸制品＞高压蒸制品，经比较高压蒸制炮制工艺作为附子的降毒工艺更科学合理。 目 录
1 绪论
1.1 选题背景 1
1.2 选题意义 1
2 国内外发展状况
2.1 国外研究现状 3
2.2 国内研究现状 3
2.2.1 基源研究 3
2.2.2 产地加工 3
2.2.3 炮制方法研究 4
2.2.4 附子配伍 5
2.2.5 附子应用毒性控制 5
2.2.6 附子毒性的药理方面研究 6
3 研究内容
3.1 实验材料 7
3.1.1 受试药物 7
3.1.2 受试动物 7
3.1.3 饲养条件 7
3.1.4 仪器与试剂 7
3.2 实验方法 7
3.3 供试样品的制备 7
3.4 小鼠急性毒性预实验 8
3.4.1 探索剂量范围 8
3.4.2 确定组数及计算各组的剂量 8
3.5 小鼠急
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
3.1.1 受试药物 7
3.1.2 受试动物 7
3.1.3 饲养条件 7
3.1.4 仪器与试剂 7
3.2 实验方法 7
3.3 供试样品的制备 7
3.4 小鼠急性毒性预实验 8
3.4.1 探索剂量范围 8
3.4.2 确定组数及计算各组的剂量 8
3.5 小鼠急性毒性LD50正式实验 9
3.6 小鼠急性毒性MLD/最大给药量正式实验 9
3.7 小鼠急性毒性正式实验观察方法 9
3.8 数据的统计 10
4 实验结果
4.1 不同炮制品醇提物灌胃小鼠LD50测试结果 11
4.2 小鼠急性毒性MLD/最大给药量 12
4.3 毒性反应 12
4.4 药物对体重的影响 12
4.5 死亡率及剂量反应关系 13
5 结论 18
6 讨论
6.1 附子降毒现实意义 19
6.2 附子药理研究新模式 19
参考文献 20
致谢 22
1 绪论
1.1 选题背景
附子为毛茛科（Ranunculaceae）植物乌头（Aconitum carmichaelii Debx.）子根的加工品。味辛、甘，性大热，有毒，归心、肾、脾经，具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛的功效，用于亡阳虚脱，肢冷脉微，阴寒水肿，寒湿痹痛等症[1]。附子是我国中医大家常用药材及四川道地药材之一，堪称“回阳救逆第一药”。在《神农本草经》中就早有记载，称其为“百药之长”[2]。
自古以来，关于附子的传统制毒方法就已经有很多种记载，它的毒性为医家所重视，并通过炮制、配伍、煎煮、控制用法用量等方法进行减毒。不同的炮制品具有的毒性、功效也各不相同。生附子有毒，适当加工炮制后毒性降低，可内服；炮附子主要为温肾暖脾，还可用于心腹冷痛、虚寒吐泻；淡附子又因采用不同的方法炮制，药效也随之改变，主要用于亡阳虚脱、肢冷脉微、阴寒水肿；产地加工盐附子既可以防止药物腐烂，又利于贮存，为了降低毒性直接用药可再加工成黑顺片、白附片。
附子有道地药材、野生品种之分，道地药材主产于四川、陕西、浙江等地；野生品种主要生长在山地草坡或灌木丛中，以长江中、下游为中心，南至广西北部，北达秦岭和山东东部，分部较广。附子被广泛应用在我国传统医学中且历史悠久，在很多本草书籍中也含附子，如《伤寒论》、《金匮要略》等。附子在现代药理研究中具有强心、升压、抗休克、抗血栓、抗心肌缺血缺氧、抗腹泻和糖皮质激素样作用[3]等多种药理作用。但由于附子现如今没有健全的使用规范，不良反应的报道也是逐渐的增多，常见有头晕、眼花、呼吸困难、烦躁不安，最为突出的体征为心律失常[4]，针对附子使用过程中出现的一些问题，本课题的研究将会在附子临床安全使用方面具有十分重要的意义。
1.2 选题意义
附子的主要成分为乌头类生物碱，经过大量药理研究发现，乌头原碱类毒性很弱或几乎无毒性，苯甲酰单酯型乌头碱毒性较小，双酯型乌头碱毒性最强。其中毒性物质基础是双酯型二萜类生物碱：乌头碱(Aconitine)、中乌头碱(Mesaconitine)、次乌头碱(Hypaconitine)。附子中的双酯型生物碱既是附子的主要毒性成分又是有效成分,且安全范围小，有效的炮制可使双酯型生物碱水解成单酯型生物碱达到降毒存效的结果，目前还没有规范的炮制工艺可以做到控制附子毒性的同时保存疗效，也未有文献表明附子安全性和有效性的质量标准[5]。2010年版《中国药典》中附子的制法为常压蒸法和煮法相结合，无具体工艺规范，该方法可控性低，炮制人员要根据炮制经验进行炮制加工，人工操作导致有效成分损失严重[6]。
当前附子的炮制品多达十余种，其中黑顺片是临床上附子常用的炮制品。因此，本课题选用此种常用炮制品及盐附子、常压蒸制附子、高压蒸制附片的水提物及常压蒸制附子、高压蒸制附子的醇提物，比较不同炮制品水提、醇提物对小鼠的急性毒性，旨在为附子毒性控制和临床的安全用药提供依据。
本课题的研究对于附子的临床使用具有一定的意义，可实现附子高效使用的规范化，提高药材本身的经济效益和社会效益，有在一定的现实意义。
2 国内外发展状况
中医常用植物药附子在《神农本草经》中列为下品，大热之药，用以治疗“阳衰欲脱身凉肢冷脉微欲绝”，是回阳救逆的要药，也是古代温剂中常用的生药。
自上世纪60年代开始，我国学者对附子的化学成分就已经有了研究，随后国内外学者对其进行报道，并对附子有效成分进行了深入的研究[7]，主要为生物碱类物质。一直以来在附子的生药、炮制、方剂、化学、药理、毒性和临床等方面医药科学工作者从未停止过研究，以期减毒存效，阐明药物作用的机理。附子的药用作用广泛，涉及神经系统、循环系统、泌尿系统、物质代谢等各个方面。目前对附子的其他方面还在进行着广泛的研究。
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1 绪论
1.1 选题背景 1
1.2 选题意义 1
2 国内外发展状况
2.1 国外研究现状 3
2.2 国内研究现状 3
2.2.1 基源研究 3
2.2.2 产地加工 3
2.2.3 炮制方法研究 4
2.2.4 附子配伍 5
2.2.5 附子应用毒性控制 5
2.2.6 附子毒性的药理方面研究 6
3 研究内容
3.1 实验材料 7
3.1.1 受试药物 7
3.1.2 受试动物 7
3.1.3 饲养条件 7
3.1.4 仪器与试剂 7
3.2 实验方法 7
3.3 供试样品的制备 7
3.4 小鼠急性毒性预实验 8
3.4.1 探索剂量范围 8
3.4.2 确定组数及计算各组的剂量 8
3.5 小鼠急
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
3.1.1 受试药物 7
3.1.2 受试动物 7
3.1.3 饲养条件 7
3.1.4 仪器与试剂 7
3.2 实验方法 7
3.3 供试样品的制备 7
3.4 小鼠急性毒性预实验 8
3.4.1 探索剂量范围 8
3.4.2 确定组数及计算各组的剂量 8
3.5 小鼠急性毒性LD50正式实验 9
3.6 小鼠急性毒性MLD/最大给药量正式实验 9
3.7 小鼠急性毒性正式实验观察方法 9
3.8 数据的统计 10
4 实验结果
4.1 不同炮制品醇提物灌胃小鼠LD50测试结果 11
4.2 小鼠急性毒性MLD/最大给药量 12
4.3 毒性反应 12
4.4 药物对体重的影响 12
4.5 死亡率及剂量反应关系 13
5 结论 18
6 讨论
6.1 附子降毒现实意义 19
6.2 附子药理研究新模式 19
参考文献 20
致谢 22
1 绪论
1.1 选题背景
附子为毛茛科（Ranunculaceae）植物乌头（Aconitum carmichaelii Debx.）子根的加工品。味辛、甘，性大热，有毒，归心、肾、脾经，具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛的功效，用于亡阳虚脱，肢冷脉微，阴寒水肿，寒湿痹痛等症[1]。附子是我国中医大家常用药材及四川道地药材之一，堪称“回阳救逆第一药”。在《神农本草经》中就早有记载，称其为“百药之长”[2]。
自古以来，关于附子的传统制毒方法就已经有很多种记载，它的毒性为医家所重视，并通过炮制、配伍、煎煮、控制用法用量等方法进行减毒。不同的炮制品具有的毒性、功效也各不相同。生附子有毒，适当加工炮制后毒性降低，可内服；炮附子主要为温肾暖脾，还可用于心腹冷痛、虚寒吐泻；淡附子又因采用不同的方法炮制，药效也随之改变，主要用于亡阳虚脱、肢冷脉微、阴寒水肿；产地加工盐附子既可以防止药物腐烂，又利于贮存，为了降低毒性直接用药可再加工成黑顺片、白附片。
附子有道地药材、野生品种之分，道地药材主产于四川、陕西、浙江等地；野生品种主要生长在山地草坡或灌木丛中，以长江中、下游为中心，南至广西北部，北达秦岭和山东东部，分部较广。附子被广泛应用在我国传统医学中且历史悠久，在很多本草书籍中也含附子，如《伤寒论》、《金匮要略》等。附子在现代药理研究中具有强心、升压、抗休克、抗血栓、抗心肌缺血缺氧、抗腹泻和糖皮质激素样作用[3]等多种药理作用。但由于附子现如今没有健全的使用规范，不良反应的报道也是逐渐的增多，常见有头晕、眼花、呼吸困难、烦躁不安，最为突出的体征为心律失常[4]，针对附子使用过程中出现的一些问题，本课题的研究将会在附子临床安全使用方面具有十分重要的意义。
1.2 选题意义
附子的主要成分为乌头类生物碱，经过大量药理研究发现，乌头原碱类毒性很弱或几乎无毒性，苯甲酰单酯型乌头碱毒性较小，双酯型乌头碱毒性最强。其中毒性物质基础是双酯型二萜类生物碱：乌头碱(Aconitine)、中乌头碱(Mesaconitine)、次乌头碱(Hypaconitine)。附子中的双酯型生物碱既是附子的主要毒性成分又是有效成分,且安全范围小，有效的炮制可使双酯型生物碱水解成单酯型生物碱达到降毒存效的结果，目前还没有规范的炮制工艺可以做到控制附子毒性的同时保存疗效，也未有文献表明附子安全性和有效性的质量标准[5]。2010年版《中国药典》中附子的制法为常压蒸法和煮法相结合，无具体工艺规范，该方法可控性低，炮制人员要根据炮制经验进行炮制加工，人工操作导致有效成分损失严重[6]。
当前附子的炮制品多达十余种，其中黑顺片是临床上附子常用的炮制品。因此，本课题选用此种常用炮制品及盐附子、常压蒸制附子、高压蒸制附片的水提物及常压蒸制附子、高压蒸制附子的醇提物，比较不同炮制品水提、醇提物对小鼠的急性毒性，旨在为附子毒性控制和临床的安全用药提供依据。
本课题的研究对于附子的临床使用具有一定的意义，可实现附子高效使用的规范化，提高药材本身的经济效益和社会效益，有在一定的现实意义。
2 国内外发展状况
中医常用植物药附子在《神农本草经》中列为下品，大热之药，用以治疗“阳衰欲脱身凉肢冷脉微欲绝”，是回阳救逆的要药，也是古代温剂中常用的生药。
自上世纪60年代开始，我国学者对附子的化学成分就已经有了研究，随后国内外学者对其进行报道，并对附子有效成分进行了深入的研究[7]，主要为生物碱类物质。一直以来在附子的生药、炮制、方剂、化学、药理、毒性和临床等方面医药科学工作者从未停止过研究，以期减毒存效，阐明药物作用的机理。附子的药用作用广泛，涉及神经系统、循环系统、泌尿系统、物质代谢等各个方面。目前对附子的其他方面还在进行着广泛的研究。
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