5溴2氨基苯甲酸合成工艺研究
本研究设计采用邻硝基苯甲酸为原料，先经催化加氢制成邻氨基苯甲酸，后经溴素取代最终合成5-溴-2-氨基苯甲酸。第一步催化加氢反应主要研究不同反应温度和反应压力对反应时间、收率及产品纯度的影响。实验表明，该步反应反应压力越大，反应温度越大，反应时间越短，反应收率大于95%，产品纯度也达到98%。第二步溴代反应，实验发现直接溴代副产物较多，目标产物转化率小于80%，因此选择对邻氨基苯甲酸中氨基采取乙酰化保护后再进行溴代反应，产物分析表明虽然反应副产物明显减少，产品纯度可达到85%，但原料长时间反应不完全。最后，研究采取先将邻氨基苯甲酸转变为邻氨基苯甲酸甲酯，随后将氨基进行乙酰化保护，再进行溴代反应，产品纯度及收率均大于90%。关键词 邻硝基苯甲酸，催化加氢，溴代反应，合成工艺
目 录
1 引言 1
1.1 达格列净及其合成 1
1.2 5溴2氯苯甲酸 3
1.3 5溴2氨基苯甲酸的合成 4
1.4 研究目的及主要内容 5
2 实验部分 6
2.1 实验试剂与仪器 6
2.2 实验步骤 7
2.3 产物分析与含量测定 10
3 结果与讨论 13
3.1 催化加氢反应 10
3.2 溴代反应 13
结论 17
致谢 18
参考文献 19
1 引言
达格列净及其合成
达格列净概述
达格列净是一种钠葡萄糖协同转运蛋白2( SGLT2) 抑制剂，其化学名为 2氯5(βD吡喃葡萄糖1基)4′乙氧基二苯甲烷，分子式为C21H25 ClO6C3H8O2H2O，相对分子质量为502.98，CAS 登记号: 461432268，结构式见图1。
图1 达格列净化学结构式
达格列净于2012 年11 月12 日作为新型降糖药物获欧洲药品管理局( EMA) 批准上市，2014 年 1 月在美国上市，商品名为 Farxiga，由百时美施贵宝公司和阿斯利康公司开发，主要用于治疗2 型糖尿病。达格列净是第1 个获准上市用于治疗2 型糖尿病的SGL *好棒文|www.hbsrm.com +Q: #351916072#
T2 抑制剂，由于达格列净具有稳定、可逆、高度选择性等优点，因此可作为糖尿病药物治疗中的重要选择。
临床研究表明，达格列净通过抑制存在于肾脏的钠葡萄糖转运蛋白2（SGLT2），从而减少肾小管对原尿中葡萄糖的重吸收作用，使糖尿病患者过多的葡萄糖通过尿液排出体外，从而降低血浆葡萄糖水平［1］。传统的降糖药容易引起低血糖、体重增加等不良反应，相比较而言达格列净不但不会引起此类的不良反应，而且可以预防胰岛β细胞功能的下降，从而使糖尿病患者的血糖更易于控制。此外，达格列净作为新型的降血糖药物，无需注射给药，也不会引起严重的胃肠道反应，因此提高了患者用药的顺应性，具有更加广阔的应用前景［2］。
达格列净的合成
查阅文献可知，目前达格列净的主要合成方法是: 以5溴2氯苯甲酸为原料，经酰氯化、傅克酰基化反应，随后用四氢硼钠将羰基还原，后经过亲核加成、还原、乙酰化( 经重结晶除去少量的α型异构体) 、水解等反应制得达格列净［3]。
2 3
4 5 6
7 8
9 10
11 1
图2 达格列净的合成路线
达格列净合成的两种原料分别是D葡萄糖酸内酯（2）和5溴2氯苯甲酸（4）。首先需要将D葡萄糖酸内酯（2）中羟基进行保护，即用三甲基氯硅烷与其反应制得2,3,4,6四O三甲基硅烷基D吡喃葡萄糖酸1,5內酯（3）。此外，草酰氯和5溴2氯苯甲酸（4）经过SN2反应得到化合物5溴2氯苯甲酰氯（5），接着苯乙醚与5溴2氯苯甲酰氯（5）发生FriedelCrafts 反应而得到5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮（6）。后用四氢硼钠将化合物（6）的羰基还原，得到产物5溴2氯4’乙氧基二苯甲烷（7）。中间体5溴2氯4’乙氧基二苯甲烷（7）在nBuLi的作用下形成有机锂试剂，与先前所得的中间体2,3,4,6四O三甲基硅烷基D吡喃葡萄糖酸1,5內酯（3）的羰基结合后，在甲磺酸甲醇的作用下醚化得到2氯5(1甲氧基D吡喃葡萄糖1基)4甲氧基二苯甲烷（8）。后用三乙基硅烷三氟化硼乙醚体系脱掉缩醛结构的甲氧基，再经酯化、重结晶去除端基差向异构体( 基于乙酰β糖苷在乙醇中的溶解度不好，而乙酰α糖苷溶于乙醇) ，最后经水解脱保护得到达格列净（1）［46]。达格列净具体合成路线如图2所示。
1.2 5溴2氯苯甲酸
5溴2氯苯甲酸（5Bromo2chlorobenzoic acid）是达格列净常用合成路线的重要合成原料，大量文献表明，5溴2氯苯甲酸作为达格列净合成的重要原料，其市场价格为30～90元/克不等，相对较高，因此研究其合成方法对达格列净药物合成具有重要意义。5溴2氯苯甲酸分子式为C7H4BrClO2，相对分子质量为235.46，CAS 登记号: 21739924，结构式见图3。
图3 5溴2氯苯甲酸结构式
目 录
1 引言 1
1.1 达格列净及其合成 1
1.2 5溴2氯苯甲酸 3
1.3 5溴2氨基苯甲酸的合成 4
1.4 研究目的及主要内容 5
2 实验部分 6
2.1 实验试剂与仪器 6
2.2 实验步骤 7
2.3 产物分析与含量测定 10
3 结果与讨论 13
3.1 催化加氢反应 10
3.2 溴代反应 13
结论 17
致谢 18
参考文献 19
1 引言
达格列净及其合成
达格列净概述
达格列净是一种钠葡萄糖协同转运蛋白2( SGLT2) 抑制剂，其化学名为 2氯5(βD吡喃葡萄糖1基)4′乙氧基二苯甲烷，分子式为C21H25 ClO6C3H8O2H2O，相对分子质量为502.98，CAS 登记号: 461432268，结构式见图1。
图1 达格列净化学结构式
达格列净于2012 年11 月12 日作为新型降糖药物获欧洲药品管理局( EMA) 批准上市，2014 年 1 月在美国上市，商品名为 Farxiga，由百时美施贵宝公司和阿斯利康公司开发，主要用于治疗2 型糖尿病。达格列净是第1 个获准上市用于治疗2 型糖尿病的SGL *好棒文|www.hbsrm.com +Q: #351916072#
T2 抑制剂，由于达格列净具有稳定、可逆、高度选择性等优点，因此可作为糖尿病药物治疗中的重要选择。
临床研究表明，达格列净通过抑制存在于肾脏的钠葡萄糖转运蛋白2（SGLT2），从而减少肾小管对原尿中葡萄糖的重吸收作用，使糖尿病患者过多的葡萄糖通过尿液排出体外，从而降低血浆葡萄糖水平［1］。传统的降糖药容易引起低血糖、体重增加等不良反应，相比较而言达格列净不但不会引起此类的不良反应，而且可以预防胰岛β细胞功能的下降，从而使糖尿病患者的血糖更易于控制。此外，达格列净作为新型的降血糖药物，无需注射给药，也不会引起严重的胃肠道反应，因此提高了患者用药的顺应性，具有更加广阔的应用前景［2］。
达格列净的合成
查阅文献可知，目前达格列净的主要合成方法是: 以5溴2氯苯甲酸为原料，经酰氯化、傅克酰基化反应，随后用四氢硼钠将羰基还原，后经过亲核加成、还原、乙酰化( 经重结晶除去少量的α型异构体) 、水解等反应制得达格列净［3]。
2 3
4 5 6
7 8
9 10
11 1
图2 达格列净的合成路线
达格列净合成的两种原料分别是D葡萄糖酸内酯（2）和5溴2氯苯甲酸（4）。首先需要将D葡萄糖酸内酯（2）中羟基进行保护，即用三甲基氯硅烷与其反应制得2,3,4,6四O三甲基硅烷基D吡喃葡萄糖酸1,5內酯（3）。此外，草酰氯和5溴2氯苯甲酸（4）经过SN2反应得到化合物5溴2氯苯甲酰氯（5），接着苯乙醚与5溴2氯苯甲酰氯（5）发生FriedelCrafts 反应而得到5溴2氯4’乙氧基二苯甲酮（6）。后用四氢硼钠将化合物（6）的羰基还原，得到产物5溴2氯4’乙氧基二苯甲烷（7）。中间体5溴2氯4’乙氧基二苯甲烷（7）在nBuLi的作用下形成有机锂试剂，与先前所得的中间体2,3,4,6四O三甲基硅烷基D吡喃葡萄糖酸1,5內酯（3）的羰基结合后，在甲磺酸甲醇的作用下醚化得到2氯5(1甲氧基D吡喃葡萄糖1基)4甲氧基二苯甲烷（8）。后用三乙基硅烷三氟化硼乙醚体系脱掉缩醛结构的甲氧基，再经酯化、重结晶去除端基差向异构体( 基于乙酰β糖苷在乙醇中的溶解度不好，而乙酰α糖苷溶于乙醇) ，最后经水解脱保护得到达格列净（1）［46]。达格列净具体合成路线如图2所示。
1.2 5溴2氯苯甲酸
5溴2氯苯甲酸（5Bromo2chlorobenzoic acid）是达格列净常用合成路线的重要合成原料，大量文献表明，5溴2氯苯甲酸作为达格列净合成的重要原料，其市场价格为30～90元/克不等，相对较高，因此研究其合成方法对达格列净药物合成具有重要意义。5溴2氯苯甲酸分子式为C7H4BrClO2，相对分子质量为235.46，CAS 登记号: 21739924，结构式见图3。
图3 5溴2氯苯甲酸结构式
版权保护: 本文由 hbsrm.com编辑，转载请保留链接: www.hbsrm.com/yxlw/zygc/410.html
