1取代5氧代吡咯烷3甲酸化合物的合成
本人签名 日期 摘 要吡咯烷酮羧酸类衍生物等含氮杂环化合物是组成动物胶原蛋白的重要成分。由于它具有生物活性高、选择性好、高效等优势，成为了医药、农业、工业等研究的热点，同时吡咯烷酮羧酸（脯氨酸）类衍生物也是合成富马酸奈拉西坦的重要中间体之一。我们设计以衣康酸二甲酯为原料，分别和三种环胺（环丙胺、环丁胺、环戊胺）发生Michael加成反应，合成得到三种1-取代-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯（2a~2c），并以衣康酸甲酯与环丁胺的反应为模型，确定化合物2b的最佳反应条件为最佳物料摩尔比n（环丁胺）: n（衣康酸二甲酯）= 1.3 : 1，用甲苯在110℃条件下反应2 h。在最佳反应条件下，化合物2b收率为91.4 %。化合物2a~2c分别经过碱性水解得到三种目标化合物1-取代-5-氧代吡咯烷-3-甲酸（1a~1c）。目标化合物及中间体结构经1H NMR、ESI-MS确认，其中化合物1b结构进一步经过X-射线单晶衍射确证。该方法具有反应路线简洁、反应时间短、收率较高等优点。
Key words: Proline; Pyrrolidone carboxylic acid; Nelastatin fumarate; Michael Plus 目 录
1 绪论 1
1.1 2吡咯烷酮衍生物介绍 1
1.2 2吡咯烷酮合成研究进展 2
1.3 迈克尔加成反应在有机合成中的研究进展 4
1.3.1 碳负离子的Michael加成 5
1.3.2 氧杂Michael加成 6
1.3.3 双Michael加成 7
2 实验部分 8
2.1试剂与仪器 8
2.2 合成方法 8
2.2.1 1取代5氧代吡咯烷3甲酸甲酯（2）的合成 8
3 结果与讨论 11
3.1物料比对化合物2b收率的影响 11
3.2 溶剂对化合物2b收率的影响 11
3.3反应温度和时间对化合物2b收率的影响 12
3.4化合物1b的晶体结构 12
3.4.1化合物1b晶体结构测定 12
3 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
.4.2化合物1b晶体结构分析 14
结 论 16
参考文献 17
致 谢 20
附 录 22
1绪论
1.1 2吡咯烷酮衍生物介绍
2吡咯烷酮是一类常见的生物碱，分子式为C4H2NO，熔点为24.6 ℃，沸点为245 ℃，2吡咯烷酮能与水、醇氯仿、乙酸乙酯等溶剂混溶，但难溶于石油醚，2吡咯烷酮也是一种常见的溶剂，主要用及于医药用品、树脂、乙炔回收等生产中。
2吡咯烷酮也是药物合成当中一种常见的中间体，具有多种药理活性，比如促智药吡拉西坦，是第一种用于临床的吡咯烷酮类衍生物。2吡咯烷酮存在于许多具有促智活性的该类衍生物中，其衍生物具有毒副作用低，对中枢作用的选择性强，没有成瘾性等特点，这些特点使得越来越多的研究人员对具有药理活性的吡咯烷酮类化合物进行探查研究[13]。
GWeinberg等人研究发现[4]N氨基甲酰甲基4(R)苯基2吡咯烷酮（卡非多）具有较好的抗抑郁作用，相较于γ氨基丁酸（GABA）类衍生物而言，该衍生物具有副作用小，同时还具有一定的肌肉迟缓和镇痛的作用，所以临床上也将其视为更具前景的心理刺激剂。
刘瑞平[5]设计合成了一系列2吡咯烷酮类衍生物，研究发现，与咯利普兰相比，这些衍生物对磷酸二酯酶4（PDE4）具有更好的抑制活性，并且表现出比其它的磷酸二酯酶（PDE）更高的选择性，可用于治疗精神分裂症，记忆损伤，继发性或狂躁性抑郁，中度抑郁和药物成瘾等作用。
2吡咯烷酮的具有一定的特殊骨架，在其环上的进行不同的取代可以获得较为广泛的生物活性的化合物。比如近年来，科学家们对α亚甲基γ丁内酰胺骨架衍生物表现出浓厚的兴趣，其主要原因为含有该骨架的衍生物具有多种药理活性，已有研究表明，该骨架结构的衍生物具有较强的抗肿瘤和抗炎的生物活性[6]。比如抑制基质金属蛋白酶（MMPs）可以治疗多种疾病，比如通过抑制MMP2和MMP9研究证明可以对肿瘤细胞的增长繁殖起到一定的抑制作用，而抑制MMP13可以治疗由炎症引起的一些疾病。Ralph[7]团队使用α,β不饱和γ内酰胺作为原料，并引入对应的芳香基团置于吡咯烷酮环的3位上，合成了一系列以吡咯烷酮环为支架的化合物（11），活性测定结果显示此类衍生物均展现出很强的抑制MMP13的作用。
11
类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶类中的Xa因子是凝血级联中的关键酶，有多项文献报道[810]2吡咯烷酮类衍生物（12）约束凝血因子Factor Xa的活性，可用于治疗脑血管意外，比如蛛网膜下腔出血和硬膜外出血。另外，凝血因子非激活剂还可以用于阻止身体内外血液凝固以及身体肿胀和炎症的治疗，还可以用于一些肺部纤维变性疾病的治疗，还有文献报道[11]，凝血抑制剂在大脑皮质体运动区的细胞疾病中也具有一定的治疗潜力，可用于治疗阿尔茨海默症和帕金森等疾病。有专利报道[12]在吡咯烷酮的3位引入氨基取代后得到的衍生物（13），该衍生物对钠离子和钙离子的通道具有一定的调节作用，可用于治疗如血管、炎症、眼科等疾病。
12 13
1.2 2吡咯烷酮合成研究进展
2吡咯烷酮是一类具有广泛生物活性的含氮杂环衍生物，对这类衍生物的合成方法的研究报道比较多，本文对其进行简要的综述。
20世纪50年代，有化学家利用经典的酯基胺基化反应合成了一系列2吡咯烷酮衍生物，主要是首先利用含有烯丙基的酯与伯胺直接进行关环，该反应具有速度快，条件简单易行等特点[13]。近年来多项研究表明，科学家利用组合化学，合成了多种吡咯烷酮类化合物，并在此基础上对其进行结构修饰，得到了多种类型的吡咯烷酮类化合物[14]。
14
研究表明，在强碱性条件下，β内酰胺可通过重排反应得到γ内酰胺，而当β内酰胺环上有不饱和双键取代时，其双键则可重排到γ内酰胺环上，得到吡咯烷酮类衍生物；但是如果，β内酰胺的取代基上不存在不饱和双键时，则其结构可以重排成环上无双键的吡咯烷酮类化合物[15]。
Key words: Proline; Pyrrolidone carboxylic acid; Nelastatin fumarate; Michael Plus 目 录
1 绪论 1
1.1 2吡咯烷酮衍生物介绍 1
1.2 2吡咯烷酮合成研究进展 2
1.3 迈克尔加成反应在有机合成中的研究进展 4
1.3.1 碳负离子的Michael加成 5
1.3.2 氧杂Michael加成 6
1.3.3 双Michael加成 7
2 实验部分 8
2.1试剂与仪器 8
2.2 合成方法 8
2.2.1 1取代5氧代吡咯烷3甲酸甲酯（2）的合成 8
3 结果与讨论 11
3.1物料比对化合物2b收率的影响 11
3.2 溶剂对化合物2b收率的影响 11
3.3反应温度和时间对化合物2b收率的影响 12
3.4化合物1b的晶体结构 12
3.4.1化合物1b晶体结构测定 12
3 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
.4.2化合物1b晶体结构分析 14
结 论 16
参考文献 17
致 谢 20
附 录 22
1绪论
1.1 2吡咯烷酮衍生物介绍
2吡咯烷酮是一类常见的生物碱，分子式为C4H2NO，熔点为24.6 ℃，沸点为245 ℃，2吡咯烷酮能与水、醇氯仿、乙酸乙酯等溶剂混溶，但难溶于石油醚，2吡咯烷酮也是一种常见的溶剂，主要用及于医药用品、树脂、乙炔回收等生产中。
2吡咯烷酮也是药物合成当中一种常见的中间体，具有多种药理活性，比如促智药吡拉西坦，是第一种用于临床的吡咯烷酮类衍生物。2吡咯烷酮存在于许多具有促智活性的该类衍生物中，其衍生物具有毒副作用低，对中枢作用的选择性强，没有成瘾性等特点，这些特点使得越来越多的研究人员对具有药理活性的吡咯烷酮类化合物进行探查研究[13]。
GWeinberg等人研究发现[4]N氨基甲酰甲基4(R)苯基2吡咯烷酮（卡非多）具有较好的抗抑郁作用，相较于γ氨基丁酸（GABA）类衍生物而言，该衍生物具有副作用小，同时还具有一定的肌肉迟缓和镇痛的作用，所以临床上也将其视为更具前景的心理刺激剂。
刘瑞平[5]设计合成了一系列2吡咯烷酮类衍生物，研究发现，与咯利普兰相比，这些衍生物对磷酸二酯酶4（PDE4）具有更好的抑制活性，并且表现出比其它的磷酸二酯酶（PDE）更高的选择性，可用于治疗精神分裂症，记忆损伤，继发性或狂躁性抑郁，中度抑郁和药物成瘾等作用。
2吡咯烷酮的具有一定的特殊骨架，在其环上的进行不同的取代可以获得较为广泛的生物活性的化合物。比如近年来，科学家们对α亚甲基γ丁内酰胺骨架衍生物表现出浓厚的兴趣，其主要原因为含有该骨架的衍生物具有多种药理活性，已有研究表明，该骨架结构的衍生物具有较强的抗肿瘤和抗炎的生物活性[6]。比如抑制基质金属蛋白酶（MMPs）可以治疗多种疾病，比如通过抑制MMP2和MMP9研究证明可以对肿瘤细胞的增长繁殖起到一定的抑制作用，而抑制MMP13可以治疗由炎症引起的一些疾病。Ralph[7]团队使用α,β不饱和γ内酰胺作为原料，并引入对应的芳香基团置于吡咯烷酮环的3位上，合成了一系列以吡咯烷酮环为支架的化合物（11），活性测定结果显示此类衍生物均展现出很强的抑制MMP13的作用。
11
类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶类中的Xa因子是凝血级联中的关键酶，有多项文献报道[810]2吡咯烷酮类衍生物（12）约束凝血因子Factor Xa的活性，可用于治疗脑血管意外，比如蛛网膜下腔出血和硬膜外出血。另外，凝血因子非激活剂还可以用于阻止身体内外血液凝固以及身体肿胀和炎症的治疗，还可以用于一些肺部纤维变性疾病的治疗，还有文献报道[11]，凝血抑制剂在大脑皮质体运动区的细胞疾病中也具有一定的治疗潜力，可用于治疗阿尔茨海默症和帕金森等疾病。有专利报道[12]在吡咯烷酮的3位引入氨基取代后得到的衍生物（13），该衍生物对钠离子和钙离子的通道具有一定的调节作用，可用于治疗如血管、炎症、眼科等疾病。
12 13
1.2 2吡咯烷酮合成研究进展
2吡咯烷酮是一类具有广泛生物活性的含氮杂环衍生物，对这类衍生物的合成方法的研究报道比较多，本文对其进行简要的综述。
20世纪50年代，有化学家利用经典的酯基胺基化反应合成了一系列2吡咯烷酮衍生物，主要是首先利用含有烯丙基的酯与伯胺直接进行关环，该反应具有速度快，条件简单易行等特点[13]。近年来多项研究表明，科学家利用组合化学，合成了多种吡咯烷酮类化合物，并在此基础上对其进行结构修饰，得到了多种类型的吡咯烷酮类化合物[14]。
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研究表明，在强碱性条件下，β内酰胺可通过重排反应得到γ内酰胺，而当β内酰胺环上有不饱和双键取代时，其双键则可重排到γ内酰胺环上，得到吡咯烷酮类衍生物；但是如果，β内酰胺的取代基上不存在不饱和双键时，则其结构可以重排成环上无双键的吡咯烷酮类化合物[15]。
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