硝苯地平缓释片的制备
摘 要本文以羟丙甲基纤维素为缓释骨架材料制备硝苯地平缓释片，进行体外释放度考察来筛选处方。用紫外分光光度法，建立了硝苯地平缓释片体外释放度测定的方法学。该方法准确可靠，方便快捷，很好地满足了本论文中的分析要求。本文以硝苯地平缓释片在0-12小时的药物释放度为判定标准，以单因素试验来筛选处方，考察了处方因素和制备工艺因素对缓释片释放行为的影响。在此基础上应用正交设计试验优化处方，处方组成为：羟丙甲基纤维素?K15M为缓释骨架材料，用量为30%，90%乙醇为粘合剂，制成了日服一次的硝苯地平缓释片剂。结果表明，自制硝苯地平缓释片剂累积释放度在2h，4h，6h，8h，12h分别在10%~30%，40%~60%，50%~70%，60%~80%和90%以上，符合《中国药典》对硝苯地平缓释片体外释放度的要求。该缓释片处方合理，制备工艺简单易行，缓释片具有良好的缓释效果。目 录
1 概述
1.1 研究背景 1
1.2 研究目的意义 1
1.3 硝苯地平的概述 2
1.3.1药理毒理 2
1.3.2药代动力学 2
1.4 缓控释给药系统概述 2
2 硝苯地平缓释片体外释放度方法学的建立
2.1 实验材料、仪器 4
2.2 释放度测定方法学的建立 4
2.2.1最大吸收波长的确定 4
2.2.2标准曲线的绘制 4
2.2.3回收率实验 5
2.2.4精密度 6
2.2.5释放度的测定 6
2.3 小结 7
3 硝苯地平缓释片的制备
3.1 实验材料、仪器 8
3.2 硝苯地平缓释片的制备工艺设计 8
3.2.1处方 8
3.2.2制备工艺流程? 8
3.3 单因素考察 9
3.3.1HPMC粘度影响 9
3.3.2HPMC用量的影响 9
3.3.3填充剂种类的影响 10
3.3.4填充剂用量的影响 10
3.3.5粘合剂种类对药物释放度的影响 11
3.4 正交设计优化缓
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
/> 3.2.1处方 8
3.2.2制备工艺流程? 8
3.3 单因素考察 9
3.3.1HPMC粘度影响 9
3.3.2HPMC用量的影响 9
3.3.3填充剂种类的影响 10
3.3.4填充剂用量的影响 10
3.3.5粘合剂种类对药物释放度的影响 11
3.4 正交设计优化缓释片处方 12
3.4.1正交实验设计 12
3.4.4最优处方的确定 14
3.5 小结 16
全文总结 17
参考文献 18
致谢 20
附录 21
1 概述
1.1 研究背景
高血压是一种常见的慢性疾病，主要病理表现为动脉血压升高，并伴有心脏、血管、脑、肾脏和其他器官出现功能性或器质性改变的系统性疾病。可分为原发性高血压和继发性高血压两种。
高血压患者通常需要长期依赖药物以保持血压稳定。所以高血压类药物更符合缓释和控释制剂的特性，使药物在体内作用时间延长，减少日常用药量，减少峰谷波动的现象，同时降低毒性和副作用。钙拮抗剂中的硝苯地平属于抗高血压的代表性药物，广泛用于临床治疗高血压和心绞痛。硝苯地平半衰期 t1/2呈双相，t1/2α为2.5~3h，t1/2β为5h，且在大鼠各肠段均有良好吸收[1,2]，适于设计成缓控释制剂。 其普通制剂反射性引起心率加快，激活交感神经系统，而长效钙拮抗剂对缺血与衰竭的心肌没有上述不良反应， 使用更为安全[1]。世界卫生组织和国际高血压联盟将选择降压疗效维持在24h的长效药物作为高血压治疗的用药原则[1]。
钙拮抗剂中的硝苯地平属于抗高血压的代表性药物，由德国拜耳公司在70年代首次开发上市。经过多年的临床应用和进一步研究发展，目前硝苯地平在临床治疗高血压和心绞痛方面已作为重要药物之一。但自80年代以来，医学实践证明：普通剂型的硝苯地平反射性引起的心率加快、交感神经系统激活，不利于控制心肌缺血和心脏衰竭。但长效钙拮抗剂在心肌缺血和心脏衰竭方面的没有这些副作用，使用相较其更加安全。因此，普通剂型的硝苯地平已渐渐在世界范围内上淘汰，取而代之的是长效硝苯地平缓、控释剂型。这种新剂型的制备工艺采用了更为先进的控释工艺，使在体内缓慢释放，血药浓度维持平衡，并减少峰谷现象和副作用，药效显著延长，每日一服，改善了高血压患者的顺应性。由于新制剂既保留了硝苯地平优良的钙拮抗剂药效学性能，又明显改善了其药代动力学特点，所以近年来为国际医疗界所推崇[2]。
1.2 研究目的意义
硝苯地平是钙拮抗剂中的代表药物，广泛用于临床治疗高血压和心绞痛，适于制成缓控释制剂。硝苯地平的普通制剂会引起反射性的心率激活交感神经系统，而长效钙拮抗剂则不会影响心肌缺血和心脏衰竭，更为安全有效。本篇论文利用羟丙甲基纤维素(HPMC)作为缓释骨架材料制备硝苯地平缓释片，制备工艺简单，重复性好，缓释片具有良好的缓释效果[3]。
1.3 硝苯地平的概述
硝苯地平(nifedipine,NF)是一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂，广泛应用于心绞痛及高血压等疾病的治疗。
1.3.1 药理毒理
硝苯地平(NF)通过阻碍心肌及血管平滑肌钙离子的膜转运，抑制钙离子向细胞内的流入，引起心肌的收缩性降低和血管扩张。动物实验表明，通过降低心肌的收缩性及末梢血管的抵抗性，而使心肌的耗氧量减少；通过冠状血管的扩张和侧支循环的发达，增加心肌缺血部位的氧供给；通过抑制高能量磷酸化合物的消耗，增强抗缺氧能力[4]。
1.3.2 药代动力学
NF口服后胃肠道吸收迅速完全，由于肝首过效应引起NF的低生物利用度，缓释片剂血药浓度峰值1.6至4h，血药浓度时间曲线平稳且长效，每次服用可以保持最低有效血药浓度(10μg/mL)保持在12h左右。NF药效广泛分布，浓度在肝脏、血清、肾和肺都较高，但在大脑和骨骼肌中的浓度较低。NF在人体内的血浆蛋白结合率为92%至98%，但在主要代谢物中蛋白结合率在54%，较低,。NF被体内肝微粒体酶系统(包括细胞色素P450单氧酶)氧化为三个无药理活性代谢物，70% ~ 80%的药物在尿液中以水溶液代谢物的方式排出，24h后体内药物消除了90%，其主要通过非原型尿液代谢物的排泄,原型药物仅0.1％经尿排泄，体内无蓄积作用[5]。
1.4 缓控释给药系统概述
缓释给药系统(sustained release system)是通过合适的方式推迟药物在体内的释放、吸收、代谢和排泄过程。因此，可以减少给药频率，延长药物作用时间，保持稳定和有效的治疗浓度，缓慢释放药物也可以减少毒性和副作用，降低因血液药物浓度迅速增加而引起的不良反应，改善病人的顺应性，从而达到更佳的治疗效果[6]。缓释技术在1960年后得以蓬勃发展，由于高分子材料科学的迅速发展，以及物理、物理化学、生物药剂学与药物动力学相关学科的进展顺利，缓释放技术得到了发展基础、基本理论和可持续发展的动力。随着高分子材料科学的发展和可以作为药用的新聚合物的逐渐增多，亲水性聚合物成为其中使用最为广泛的一种，该类聚合物能在水中膨胀，因其特定的结构可以锁住水分，也可导致膨胀性水凝胶的形成，因而阻滞了药物的释放[7]。
随着药物缓控释系统的研究，种类丰富的制剂品种被开发出来。包含了多种制备工艺和缓控释技术，而其中口服给药系统发展最为迅速，工业化生产中也是以口服制剂为主[8]。口服缓释剂型是药学研究领域中的热门，使用亲水性聚合物作缓释剂的阻滞剂，是其中最常见的亲水凝胶骨架片。这种类型的代表剂型是HPMC骨架片，目前许多上市的缓释剂都采用了这种技术[9]。HPMC在水中迅速水化形成高黏度凝胶层，水分通过骨架的孔隙框架内缓慢释放药物，最后完全溶解凝胶，制剂具有良好的缓释效果和生物利用率，也由于没有残余凝胶成分，因而具有良好的生物相容性。骨架型制剂可以通过将药物和
1 概述
1.1 研究背景 1
1.2 研究目的意义 1
1.3 硝苯地平的概述 2
1.3.1药理毒理 2
1.3.2药代动力学 2
1.4 缓控释给药系统概述 2
2 硝苯地平缓释片体外释放度方法学的建立
2.1 实验材料、仪器 4
2.2 释放度测定方法学的建立 4
2.2.1最大吸收波长的确定 4
2.2.2标准曲线的绘制 4
2.2.3回收率实验 5
2.2.4精密度 6
2.2.5释放度的测定 6
2.3 小结 7
3 硝苯地平缓释片的制备
3.1 实验材料、仪器 8
3.2 硝苯地平缓释片的制备工艺设计 8
3.2.1处方 8
3.2.2制备工艺流程? 8
3.3 单因素考察 9
3.3.1HPMC粘度影响 9
3.3.2HPMC用量的影响 9
3.3.3填充剂种类的影响 10
3.3.4填充剂用量的影响 10
3.3.5粘合剂种类对药物释放度的影响 11
3.4 正交设计优化缓
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
/> 3.2.1处方 8
3.2.2制备工艺流程? 8
3.3 单因素考察 9
3.3.1HPMC粘度影响 9
3.3.2HPMC用量的影响 9
3.3.3填充剂种类的影响 10
3.3.4填充剂用量的影响 10
3.3.5粘合剂种类对药物释放度的影响 11
3.4 正交设计优化缓释片处方 12
3.4.1正交实验设计 12
3.4.4最优处方的确定 14
3.5 小结 16
全文总结 17
参考文献 18
致谢 20
附录 21
1 概述
1.1 研究背景
高血压是一种常见的慢性疾病，主要病理表现为动脉血压升高，并伴有心脏、血管、脑、肾脏和其他器官出现功能性或器质性改变的系统性疾病。可分为原发性高血压和继发性高血压两种。
高血压患者通常需要长期依赖药物以保持血压稳定。所以高血压类药物更符合缓释和控释制剂的特性，使药物在体内作用时间延长，减少日常用药量，减少峰谷波动的现象，同时降低毒性和副作用。钙拮抗剂中的硝苯地平属于抗高血压的代表性药物，广泛用于临床治疗高血压和心绞痛。硝苯地平半衰期 t1/2呈双相，t1/2α为2.5~3h，t1/2β为5h，且在大鼠各肠段均有良好吸收[1,2]，适于设计成缓控释制剂。 其普通制剂反射性引起心率加快，激活交感神经系统，而长效钙拮抗剂对缺血与衰竭的心肌没有上述不良反应， 使用更为安全[1]。世界卫生组织和国际高血压联盟将选择降压疗效维持在24h的长效药物作为高血压治疗的用药原则[1]。
钙拮抗剂中的硝苯地平属于抗高血压的代表性药物，由德国拜耳公司在70年代首次开发上市。经过多年的临床应用和进一步研究发展，目前硝苯地平在临床治疗高血压和心绞痛方面已作为重要药物之一。但自80年代以来，医学实践证明：普通剂型的硝苯地平反射性引起的心率加快、交感神经系统激活，不利于控制心肌缺血和心脏衰竭。但长效钙拮抗剂在心肌缺血和心脏衰竭方面的没有这些副作用，使用相较其更加安全。因此，普通剂型的硝苯地平已渐渐在世界范围内上淘汰，取而代之的是长效硝苯地平缓、控释剂型。这种新剂型的制备工艺采用了更为先进的控释工艺，使在体内缓慢释放，血药浓度维持平衡，并减少峰谷现象和副作用，药效显著延长，每日一服，改善了高血压患者的顺应性。由于新制剂既保留了硝苯地平优良的钙拮抗剂药效学性能，又明显改善了其药代动力学特点，所以近年来为国际医疗界所推崇[2]。
1.2 研究目的意义
硝苯地平是钙拮抗剂中的代表药物，广泛用于临床治疗高血压和心绞痛，适于制成缓控释制剂。硝苯地平的普通制剂会引起反射性的心率激活交感神经系统，而长效钙拮抗剂则不会影响心肌缺血和心脏衰竭，更为安全有效。本篇论文利用羟丙甲基纤维素(HPMC)作为缓释骨架材料制备硝苯地平缓释片，制备工艺简单，重复性好，缓释片具有良好的缓释效果[3]。
1.3 硝苯地平的概述
硝苯地平(nifedipine,NF)是一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂，广泛应用于心绞痛及高血压等疾病的治疗。
1.3.1 药理毒理
硝苯地平(NF)通过阻碍心肌及血管平滑肌钙离子的膜转运，抑制钙离子向细胞内的流入，引起心肌的收缩性降低和血管扩张。动物实验表明，通过降低心肌的收缩性及末梢血管的抵抗性，而使心肌的耗氧量减少；通过冠状血管的扩张和侧支循环的发达，增加心肌缺血部位的氧供给；通过抑制高能量磷酸化合物的消耗，增强抗缺氧能力[4]。
1.3.2 药代动力学
NF口服后胃肠道吸收迅速完全，由于肝首过效应引起NF的低生物利用度，缓释片剂血药浓度峰值1.6至4h，血药浓度时间曲线平稳且长效，每次服用可以保持最低有效血药浓度(10μg/mL)保持在12h左右。NF药效广泛分布，浓度在肝脏、血清、肾和肺都较高，但在大脑和骨骼肌中的浓度较低。NF在人体内的血浆蛋白结合率为92%至98%，但在主要代谢物中蛋白结合率在54%，较低,。NF被体内肝微粒体酶系统(包括细胞色素P450单氧酶)氧化为三个无药理活性代谢物，70% ~ 80%的药物在尿液中以水溶液代谢物的方式排出，24h后体内药物消除了90%，其主要通过非原型尿液代谢物的排泄,原型药物仅0.1％经尿排泄，体内无蓄积作用[5]。
1.4 缓控释给药系统概述
缓释给药系统(sustained release system)是通过合适的方式推迟药物在体内的释放、吸收、代谢和排泄过程。因此，可以减少给药频率，延长药物作用时间，保持稳定和有效的治疗浓度，缓慢释放药物也可以减少毒性和副作用，降低因血液药物浓度迅速增加而引起的不良反应，改善病人的顺应性，从而达到更佳的治疗效果[6]。缓释技术在1960年后得以蓬勃发展，由于高分子材料科学的迅速发展，以及物理、物理化学、生物药剂学与药物动力学相关学科的进展顺利，缓释放技术得到了发展基础、基本理论和可持续发展的动力。随着高分子材料科学的发展和可以作为药用的新聚合物的逐渐增多，亲水性聚合物成为其中使用最为广泛的一种，该类聚合物能在水中膨胀，因其特定的结构可以锁住水分，也可导致膨胀性水凝胶的形成，因而阻滞了药物的释放[7]。
随着药物缓控释系统的研究，种类丰富的制剂品种被开发出来。包含了多种制备工艺和缓控释技术，而其中口服给药系统发展最为迅速，工业化生产中也是以口服制剂为主[8]。口服缓释剂型是药学研究领域中的热门，使用亲水性聚合物作缓释剂的阻滞剂，是其中最常见的亲水凝胶骨架片。这种类型的代表剂型是HPMC骨架片，目前许多上市的缓释剂都采用了这种技术[9]。HPMC在水中迅速水化形成高黏度凝胶层，水分通过骨架的孔隙框架内缓慢释放药物，最后完全溶解凝胶，制剂具有良好的缓释效果和生物利用率，也由于没有残余凝胶成分，因而具有良好的生物相容性。骨架型制剂可以通过将药物和
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