津平胶囊微生物限度检查法的方法学研究(附件)
摘 要津平胶囊是第四军医大学西京医院药剂科经现代提取技术、制备工艺加工制成的医院中成药制剂，临床主要用于气阴两虚兼血瘀型糖尿病的治疗，尤其适用于各型糖尿病引起的血管及神经并发症。为了使津平胶囊质量更好地满足患者用药需求，保证患者用药的有效性和安全性，本课题根据《中国药典》2015年版（第四部）附录要求，对津平胶囊微生物限度检查方法进行考察。结果表明金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉五种代表菌均可采用平皿法-倾注法（1 ml/皿；直径 90 mm）常规法进行检测，各阳性实验菌均检出，阴性对照无菌生长。在3次独立的平行试验中，其的回收率均大于70%。说明本实验所建立的方法有效可行，可用于津平胶囊微生物限度检查。
目 录
1 绪论 1
1.1 研究背景及研究意义 1
1.2 津平胶囊简介 2
1.2.1 处方组成 2
1.2.2 津平胶囊的功能主治 2
1.2.3 处方分析 2
1.2.4 津平胶囊的制法 3
1.2.5 性状 3
1.2.6 用法用量 3
1.2.7 规格及贮藏 3
1.3 中药胶囊制剂微生物污染途径 3
1.3.1 空气中的微生物 3
1.3.2 水中的微生物 3
1.3.3 人体携带的微生物 4
1.3.4 土壤中的微生物 4
1.3.5 原料与包装物 4
1.3.6 厂房建筑和制剂设备 4
1.4 影响中成药微生物限度检查的因素 4
1.4.1 检验环境 5
1.4.2 检验人员 5
1.4.3 检品 5
1.4.4 培养基 6
1.4.5 菌落计数及菌种 6
1.5 微生物限度检查法简介 7
1.5.1 微生物限度检查法 7
1.5.2 微生物限度检查法检验项目 7
1.5.3 微生物限度检查的检验量 7
2 实验部分 9
2.1 样品信息 9
2.2 实验器材 9
2.2.1 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
设备 9
2.2.2 仪器 9
2.2.3 用具 9
2.3 “非无菌产品微生物限度检查通则”要求 9
2.4 计数方法适用性试验 10
2.4.1 培养基 10
2.4.2 所用菌种 10
2.4.3 菌液制备 11
2.5 计数方法适用性试验 11
2.5.1 供试液制备 11
2.5.2 平皿法倾注法 11
2.6 控制菌检查方法适用性 17
2.6.1 培养基 17
2.6.2 所用菌种 18
2.6.3 菌液制备 18
2.6.4 控制菌检查 18
2.6 结果与讨论 23
结 论 25
参考文献 27
致 谢 29
1 绪论
1.1 研究背景及研究意义
伴随着人民平均寿命的延长，社会经济条件的改善，无论是发展中国家还是发达国家，糖尿病的发病率都在逐年增加。据世界卫生组织最新数据显示，全世界糖尿病患者就达到4.22亿人，其中，我国糖尿病的发病率迅速增长，糖尿病患者人数已达1.14亿，居全球第一位[1]。就大多医院、药品生产企业来说，早日攻克糖尿病，不仅是其社会责任，也是其获取经济效益之所需[2]。第四军医大学西京医院药剂科对糖尿病患者进行临床分析研究，最终制成中成药制剂津平胶囊，用于缓解患者病情。
津平胶囊是第四军医大学西京医院药剂科经现代提取技术、制备工艺加工制成的医院中成药制剂，由黄芪，山药，丹参，葛根，党参，黄精，山萸肉，枸杞子，玄参，五味子，麦冬，川芎，菊花，太子参，当归，生地十六味中药组成，具有活血化瘀，补肾固精，生津止渴，益气养阴，镇静止痛，明目降压，降糖养血，清养肺胃的功效。主治气阴两虚兼血瘀型糖尿病，尤其用于各型糖尿病引起的血管及神经并发症，包括心、脑、肾、四肢血管、眼底视网膜及周围神经病变等。症见烦渴多饮，口干舌燥，脉细数，舌红，多食多尿，消瘦易饥，体倦无力，眠差腰痛，尿糖等[3]。
津平胶囊生产至今，临床使用多年，疗效可靠且无毒副作用，从未出现过不良反应及医疗事故，深受广大患者的认同。津平胶囊作为中成药胶囊制剂，稳定﹑安全﹑有效是其质量的基础。但在使用﹑储存﹑生产过程中因为各种不用的原因，经常会发生质量变化，其中最主要的原因便是被微生物所污染。污染后的危害包括：有效成分破坏﹑药源性继发感染﹑物理形状破坏﹑产生毒素等。
为了使津平胶囊质量更好地满足患者用药需求，保证患者用药的有效性和安全性，本课题根据《中国药典》2015年版（第四部）附录要求[4]，对津平胶囊霉菌、酵母菌、细菌计数及控制菌检查进行探索性研究，最终建立津平胶囊微生物限度检查方法并对其进行验证[5]。经查阅大量文献资料发现，目前对津平胶囊微生物限度检查方法未见正式文献报道，但对于其他微生物研究有相关文献资料。希望通过本课题的研究，为临床和患者提供质量可控、安全有效的药品[613]。
1.2 津平胶囊简介
1.2.1 处方组成
本方由黄芪，山药，丹参，葛根，党参，黄精，山萸肉，枸杞子，玄参，五味子，麦冬，川芎，菊花，太子参，当归，生地十六味中药组成。
1.2.2 津平胶囊的功能主治
活血化瘀，补肾固精，生津止渴，益气养阴，镇静止痛，明目降压，降糖养血，清养肺胃。主治气阴两虚兼血瘀型糖尿病，尤其用于各型糖尿病引起的血管及神经并发症，包括心、脑、肾、四肢血管、眼底视网膜及周围神经病变等。症见烦渴多饮，口干舌燥，脉细数，舌红，多食多尿，消瘦易饥，体倦无力，眠差腰痛，尿糖等[3]。
1.2.3 处方分析
本方所治诸证皆因气阴两虚，脉络瘀阻所致。脾为后天之本，气血生化之源，若脾胃功能失调，则气血津液不能正常生化、输布，津液停聚而成痰湿，痰湿中阻，痹阻经络，气血瘀滞，而成痰瘀互阻而致消渴。治宜健脾化痰，活血通络之法。
方中黄芪甘温，益气健脾，温健中州之气；《别录》云：“补丈夫虚损，五劳贏瘦，止渴益气”，用之激发生化之源，使脾气振发，输传水谷、布化精微，谷精上乘，血糖可望下降，渴饮自止；玄参咸寒质润，长于清热凉血，滋阴降火，《本草纲目》云：“滋阴降火”，用之滋肾水而除燥热；黄芪、玄参二药相配，益气滋阴以治本，清除燥热以治标，共为君药。太子参，味甘、微苦，性微寒，功效益气健脾，生津润肺；助黄芪补脾肺之气而生津止渴。葛根除烦止渴，升阳解肌鼓午胃气上行而生津止渴，《本经》谓其“主消渴”；丹参，养血活血、除烦安神；当归、川芎活血止痛；山药，健脾补肺，固肾益精，助黄芪补脾肺之气而兼滋肾水，以上六味共为臣药。生地养阴生津，五味子益气生津，麦冬清养肺胃，助玄参清热生津止渴，党参和黄精补肾固精，山萸肉补益肝肾，菊花和枸杞子明目降压，以上九味共为佐药。诸药合用,即可培土而化痰，又可活血而通淤滞，益气养阴以治本,清热活血以治标,扶正祛邪,标本兼顾,阴阳并调,使气腾津化,热去瘀消,消渴诸证自可渐愈。
目 录
1 绪论 1
1.1 研究背景及研究意义 1
1.2 津平胶囊简介 2
1.2.1 处方组成 2
1.2.2 津平胶囊的功能主治 2
1.2.3 处方分析 2
1.2.4 津平胶囊的制法 3
1.2.5 性状 3
1.2.6 用法用量 3
1.2.7 规格及贮藏 3
1.3 中药胶囊制剂微生物污染途径 3
1.3.1 空气中的微生物 3
1.3.2 水中的微生物 3
1.3.3 人体携带的微生物 4
1.3.4 土壤中的微生物 4
1.3.5 原料与包装物 4
1.3.6 厂房建筑和制剂设备 4
1.4 影响中成药微生物限度检查的因素 4
1.4.1 检验环境 5
1.4.2 检验人员 5
1.4.3 检品 5
1.4.4 培养基 6
1.4.5 菌落计数及菌种 6
1.5 微生物限度检查法简介 7
1.5.1 微生物限度检查法 7
1.5.2 微生物限度检查法检验项目 7
1.5.3 微生物限度检查的检验量 7
2 实验部分 9
2.1 样品信息 9
2.2 实验器材 9
2.2.1 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
设备 9
2.2.2 仪器 9
2.2.3 用具 9
2.3 “非无菌产品微生物限度检查通则”要求 9
2.4 计数方法适用性试验 10
2.4.1 培养基 10
2.4.2 所用菌种 10
2.4.3 菌液制备 11
2.5 计数方法适用性试验 11
2.5.1 供试液制备 11
2.5.2 平皿法倾注法 11
2.6 控制菌检查方法适用性 17
2.6.1 培养基 17
2.6.2 所用菌种 18
2.6.3 菌液制备 18
2.6.4 控制菌检查 18
2.6 结果与讨论 23
结 论 25
参考文献 27
致 谢 29
1 绪论
1.1 研究背景及研究意义
伴随着人民平均寿命的延长，社会经济条件的改善，无论是发展中国家还是发达国家，糖尿病的发病率都在逐年增加。据世界卫生组织最新数据显示，全世界糖尿病患者就达到4.22亿人，其中，我国糖尿病的发病率迅速增长，糖尿病患者人数已达1.14亿，居全球第一位[1]。就大多医院、药品生产企业来说，早日攻克糖尿病，不仅是其社会责任，也是其获取经济效益之所需[2]。第四军医大学西京医院药剂科对糖尿病患者进行临床分析研究，最终制成中成药制剂津平胶囊，用于缓解患者病情。
津平胶囊是第四军医大学西京医院药剂科经现代提取技术、制备工艺加工制成的医院中成药制剂，由黄芪，山药，丹参，葛根，党参，黄精，山萸肉，枸杞子，玄参，五味子，麦冬，川芎，菊花，太子参，当归，生地十六味中药组成，具有活血化瘀，补肾固精，生津止渴，益气养阴，镇静止痛，明目降压，降糖养血，清养肺胃的功效。主治气阴两虚兼血瘀型糖尿病，尤其用于各型糖尿病引起的血管及神经并发症，包括心、脑、肾、四肢血管、眼底视网膜及周围神经病变等。症见烦渴多饮，口干舌燥，脉细数，舌红，多食多尿，消瘦易饥，体倦无力，眠差腰痛，尿糖等[3]。
津平胶囊生产至今，临床使用多年，疗效可靠且无毒副作用，从未出现过不良反应及医疗事故，深受广大患者的认同。津平胶囊作为中成药胶囊制剂，稳定﹑安全﹑有效是其质量的基础。但在使用﹑储存﹑生产过程中因为各种不用的原因，经常会发生质量变化，其中最主要的原因便是被微生物所污染。污染后的危害包括：有效成分破坏﹑药源性继发感染﹑物理形状破坏﹑产生毒素等。
为了使津平胶囊质量更好地满足患者用药需求，保证患者用药的有效性和安全性，本课题根据《中国药典》2015年版（第四部）附录要求[4]，对津平胶囊霉菌、酵母菌、细菌计数及控制菌检查进行探索性研究，最终建立津平胶囊微生物限度检查方法并对其进行验证[5]。经查阅大量文献资料发现，目前对津平胶囊微生物限度检查方法未见正式文献报道，但对于其他微生物研究有相关文献资料。希望通过本课题的研究，为临床和患者提供质量可控、安全有效的药品[613]。
1.2 津平胶囊简介
1.2.1 处方组成
本方由黄芪，山药，丹参，葛根，党参，黄精，山萸肉，枸杞子，玄参，五味子，麦冬，川芎，菊花，太子参，当归，生地十六味中药组成。
1.2.2 津平胶囊的功能主治
活血化瘀，补肾固精，生津止渴，益气养阴，镇静止痛，明目降压，降糖养血，清养肺胃。主治气阴两虚兼血瘀型糖尿病，尤其用于各型糖尿病引起的血管及神经并发症，包括心、脑、肾、四肢血管、眼底视网膜及周围神经病变等。症见烦渴多饮，口干舌燥，脉细数，舌红，多食多尿，消瘦易饥，体倦无力，眠差腰痛，尿糖等[3]。
1.2.3 处方分析
本方所治诸证皆因气阴两虚，脉络瘀阻所致。脾为后天之本，气血生化之源，若脾胃功能失调，则气血津液不能正常生化、输布，津液停聚而成痰湿，痰湿中阻，痹阻经络，气血瘀滞，而成痰瘀互阻而致消渴。治宜健脾化痰，活血通络之法。
方中黄芪甘温，益气健脾，温健中州之气；《别录》云：“补丈夫虚损，五劳贏瘦，止渴益气”，用之激发生化之源，使脾气振发，输传水谷、布化精微，谷精上乘，血糖可望下降，渴饮自止；玄参咸寒质润，长于清热凉血，滋阴降火，《本草纲目》云：“滋阴降火”，用之滋肾水而除燥热；黄芪、玄参二药相配，益气滋阴以治本，清除燥热以治标，共为君药。太子参，味甘、微苦，性微寒，功效益气健脾，生津润肺；助黄芪补脾肺之气而生津止渴。葛根除烦止渴，升阳解肌鼓午胃气上行而生津止渴，《本经》谓其“主消渴”；丹参，养血活血、除烦安神；当归、川芎活血止痛；山药，健脾补肺，固肾益精，助黄芪补脾肺之气而兼滋肾水，以上六味共为臣药。生地养阴生津，五味子益气生津，麦冬清养肺胃，助玄参清热生津止渴，党参和黄精补肾固精，山萸肉补益肝肾，菊花和枸杞子明目降压，以上九味共为佐药。诸药合用,即可培土而化痰，又可活血而通淤滞，益气养阴以治本,清热活血以治标,扶正祛邪,标本兼顾,阴阳并调,使气腾津化,热去瘀消,消渴诸证自可渐愈。
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