olmutinib中间体合成工艺开发(附件)
目的 本文旨在对Olmutinib第一步合成工艺进行研究，为Olmutinib第一步的合成提供有价值的原料配比、最优反应温度，以及最优溶剂等数据，提高其产率。方法 本文以在其他条件都相同的情况下不断改变物料投料的比例，反应温度、溶剂，计算其产率得出产率最优条件。结果 研究结果表明在Olmutinib第一步合成工艺中物料3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯和尿素的最优原料配比为11.5，反应温度为80℃，溶剂为二甲基亚砜。结论 本文确定了Olmutinib第一步合成工艺中物料投料的最优原料配比，反应温度、溶剂，提高了产率。关键词 Olmutinib，单因素，溶剂的选择，反应温度，原料配比，合成工艺
目 录
1 引言 1
1.1 EGFR酪氨酸激酶抑制剂概述 1
1.2 Olmutinib的概述 1
1.2.1 Olmutinib名称及其分子式、结构式 1
1.2.2 Olmutinib研究进展与应用 2
1.3 Olmutinib合成路线 2
1.4 影响合成反应的因素 3
1.4.1溶剂的选择 3
1.4.2反应温度 3
1.4.3原料配比 4
1.5 研究目的与实验内容 4
1.5.1 研究目的 4
1.5.2 实验内容 4
2 实验部分 5
2.1 仪器 5
2.2 实验设备 5
2.3 实验试剂 6
2.4 实验准备 6
2.5. 实验步骤 6
2.6. 产率计算 7
2.7 杂质测定 8
3 结果与讨论 8
3.1 溶剂对反应的影响 8
3.2温度对反应的影响 10
3.3原料配比 11
3.4 放大验证试验 12
结论 14
致谢 15
参考文献 16
1 引言
当今世界，发病率和死亡率最高的疾病已经是肺恶性肿瘤，并且该疾病在早期确诊率是极其低的，根据报道，在2002年全世界 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072#
的肺癌新病例大约为135万，死亡118万。我国肺癌的发病率为0.0497 %，每年有60多万人死于肺癌。在所患肺癌中非小细胞肺癌占其中的8085%。非小细胞肺癌的特点是：生长分裂较慢、扩散转移相对较晚。在近年来非小细泡肺癌主要的研究药物为Olmutinib。
因此本文以Olmutinib第一步合成工艺为研究对象，对第一步反应所需要的溶剂、反应温度、原料配比等条件进行研究，提高其反应产率和反应效率，降低反应成本。
1.1 EGFR酪氨酸激酶抑制剂概述
Olmutinib为第三代EGFR突变特效性酪氨酸激酶抑制剂［1］。是当今世界抗肺癌药研究的热点。EGFR酪氨酸激酶抑制剂是迄今为止研究最为广泛的口服小分子抑制剂，其作用机制为：通过与ATP竞争性结合胞外的配体结合位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化,抑制EGFR激活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡、抑制血管生成、抑制浸润和转移[2～4]。这类药物耐受性好，毒副作用小。
1.2 Olmutinib的介绍
1.2.1 Olmutinib名称及其分子式、结构式
Olmutinib的中文名称[5]：N(3((2((4(4哌啶醇胺1基）苯基）氨基）噻吩并［3，2d］嘧啶4基）氧代）苯基）丙烯酰胺。
分子式：C25H25N6O2S
分子量：473.18
结构式：
1.2.2 Olmutinib的研究进展与应用
Olmutinib 2016年6月在韩国上市，其商品名为Olita［6］。该药最初由韩美制药研发，后来勃林格殷格翰通过授权获得该药的全球研发和商业化权利(除韩国和中国)，再鼎医药于2015年获得中国地区的研发、生产及商业化权利。该药被批准用于治疗局部晚期或转移性表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变阳性非小细胞肺癌，前提条件是患者必须接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI）的治疗。
Olmutinib为第三代EGFR突变特效性酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制为小分子抑制剂直接作用于受体EGFR胞内酪氨酸激酶，阻断细胞表面受体与配体结合，抑制信号通路的最终生物学效应，从而达到治疗的目的。治疗相关的主要不良反应包括腹泻、恶心、皮疹、皮肤瘙痒等。
1.3 Olmutinib的合成路线
以3氨基2噻吩甲酸甲酯(1)为起始原料［5］，与尿素(2)缩合成环得到化合物（3），3经三氯氧磷氯化得到化合物4，4上的氯原子被3硝基苯酚以及4(4甲基哌嗪1基甲基)苯胺取代合成化合物8，8苯环上的硝基被还原成氨基得到化合物9，9继续与乙烯基乙酰氯(10)缩合生成酰胺得到目标化合物olmutinib。
1.4 影响合成反应的因素
影响合成反应的因素有很多。溶剂的选择、原料配比、反应温度、反应环境、添加溶剂的量等因素都能对合成反应产生影响，其中影响合成反应的因素主要有溶剂的选择、原料配比和反应温度。
1.4.1 溶剂的选择
溶剂的选择不仅可以影响化学反应的速率并且还对其反应机理也有显著的影响，并且大多数的原料药可能会与溶剂发生一系列的化学反应，因此溶剂的选择不管对反应的速率还是对反应的平衡或者对副产物的种类都是极其重要的。
溶剂在化学合成反应中有着重要的作用。首先，溶剂提供了反应物分子碰撞场地，反应物溶解在溶剂中以进入均相体系，可碰撞发生反应。影响溶剂溶解原料的因素有很多，其中两个重要因素是溶剂的偶极矩和介电常数[7]。
1.4.2 反应温度
目 录
1 引言 1
1.1 EGFR酪氨酸激酶抑制剂概述 1
1.2 Olmutinib的概述 1
1.2.1 Olmutinib名称及其分子式、结构式 1
1.2.2 Olmutinib研究进展与应用 2
1.3 Olmutinib合成路线 2
1.4 影响合成反应的因素 3
1.4.1溶剂的选择 3
1.4.2反应温度 3
1.4.3原料配比 4
1.5 研究目的与实验内容 4
1.5.1 研究目的 4
1.5.2 实验内容 4
2 实验部分 5
2.1 仪器 5
2.2 实验设备 5
2.3 实验试剂 6
2.4 实验准备 6
2.5. 实验步骤 6
2.6. 产率计算 7
2.7 杂质测定 8
3 结果与讨论 8
3.1 溶剂对反应的影响 8
3.2温度对反应的影响 10
3.3原料配比 11
3.4 放大验证试验 12
结论 14
致谢 15
参考文献 16
1 引言
当今世界，发病率和死亡率最高的疾病已经是肺恶性肿瘤，并且该疾病在早期确诊率是极其低的，根据报道，在2002年全世界 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072#
的肺癌新病例大约为135万，死亡118万。我国肺癌的发病率为0.0497 %，每年有60多万人死于肺癌。在所患肺癌中非小细胞肺癌占其中的8085%。非小细胞肺癌的特点是：生长分裂较慢、扩散转移相对较晚。在近年来非小细泡肺癌主要的研究药物为Olmutinib。
因此本文以Olmutinib第一步合成工艺为研究对象，对第一步反应所需要的溶剂、反应温度、原料配比等条件进行研究，提高其反应产率和反应效率，降低反应成本。
1.1 EGFR酪氨酸激酶抑制剂概述
Olmutinib为第三代EGFR突变特效性酪氨酸激酶抑制剂［1］。是当今世界抗肺癌药研究的热点。EGFR酪氨酸激酶抑制剂是迄今为止研究最为广泛的口服小分子抑制剂，其作用机制为：通过与ATP竞争性结合胞外的配体结合位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化,抑制EGFR激活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡、抑制血管生成、抑制浸润和转移[2～4]。这类药物耐受性好，毒副作用小。
1.2 Olmutinib的介绍
1.2.1 Olmutinib名称及其分子式、结构式
Olmutinib的中文名称[5]：N(3((2((4(4哌啶醇胺1基）苯基）氨基）噻吩并［3，2d］嘧啶4基）氧代）苯基）丙烯酰胺。
分子式：C25H25N6O2S
分子量：473.18
结构式：
1.2.2 Olmutinib的研究进展与应用
Olmutinib 2016年6月在韩国上市，其商品名为Olita［6］。该药最初由韩美制药研发，后来勃林格殷格翰通过授权获得该药的全球研发和商业化权利(除韩国和中国)，再鼎医药于2015年获得中国地区的研发、生产及商业化权利。该药被批准用于治疗局部晚期或转移性表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变阳性非小细胞肺癌，前提条件是患者必须接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI）的治疗。
Olmutinib为第三代EGFR突变特效性酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制为小分子抑制剂直接作用于受体EGFR胞内酪氨酸激酶，阻断细胞表面受体与配体结合，抑制信号通路的最终生物学效应，从而达到治疗的目的。治疗相关的主要不良反应包括腹泻、恶心、皮疹、皮肤瘙痒等。
1.3 Olmutinib的合成路线
以3氨基2噻吩甲酸甲酯(1)为起始原料［5］，与尿素(2)缩合成环得到化合物（3），3经三氯氧磷氯化得到化合物4，4上的氯原子被3硝基苯酚以及4(4甲基哌嗪1基甲基)苯胺取代合成化合物8，8苯环上的硝基被还原成氨基得到化合物9，9继续与乙烯基乙酰氯(10)缩合生成酰胺得到目标化合物olmutinib。
1.4 影响合成反应的因素
影响合成反应的因素有很多。溶剂的选择、原料配比、反应温度、反应环境、添加溶剂的量等因素都能对合成反应产生影响，其中影响合成反应的因素主要有溶剂的选择、原料配比和反应温度。
1.4.1 溶剂的选择
溶剂的选择不仅可以影响化学反应的速率并且还对其反应机理也有显著的影响，并且大多数的原料药可能会与溶剂发生一系列的化学反应，因此溶剂的选择不管对反应的速率还是对反应的平衡或者对副产物的种类都是极其重要的。
溶剂在化学合成反应中有着重要的作用。首先，溶剂提供了反应物分子碰撞场地，反应物溶解在溶剂中以进入均相体系，可碰撞发生反应。影响溶剂溶解原料的因素有很多，其中两个重要因素是溶剂的偶极矩和介电常数[7]。
1.4.2 反应温度
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