通脉滴丸成型工艺研究(附件)
摘 要通脉滴丸是对通脉颗粒的剂型进行改革而制成的。主要由葛根、丹参、川芎三味药材经提取、精制后制备。为研究通脉滴丸的最佳成型工艺，采用Box-Behnken试验设计，以基质配比、药物与基质配比、滴速为自变量，丸质量差异（Y）、总评归一化值为（OD）为应变量，利用响应曲面法分析变量与响应值的差异，确定成型工艺条件为：基质PEG4000与PEG6000比例为4:1、药物与基质比为1:2.5、滴速为30滴/min。通过最佳成型工艺制备的通脉滴丸表面光滑，经验证该工艺切实可行，各质量指标均符合《中国药典》2015版规定。 目 录
1 引言
1.1 课题的意义 1
1.2 滴丸的概述 1
1.3 成型工艺研究的意义 2
1.4 成型工艺优化方法的概述 2
1.5 主要原料药的研究概况 3
1.5.1 丹参 3
1.5.2 川芎 4
1.5.3 葛根 4
2 实验部分
2.1 仪器与试药 5
2.1.1 仪器 5
2.1.2 试药 5
2.2 方法与结果 5
2.2.1 通脉滴丸提取物的制备 5
2.2.2 评价指标考察 5
2.2.3 滴丸制备工艺单因素试验 6
2.3 滴丸成型工艺考察 9
2.3.1 试验设计 9
2.3.2 数据处理 10
2.3.3 通脉滴丸成型工艺Y响应面优化 11
2.3.4 通脉滴丸成型工艺OD响应面优化 12
2.4 验证试验 16
3 讨论与结论
3.1 讨论 17
3.1.1 药物与基质配对滴丸成型性的影响 17
3.1.2 基质配比对滴丸成型性的影响 17
3.1.3 评价指标的选择 17
3.2 结论 17
参考文献 18
致谢 20
1 引言
1.1 课题的意义
随着社会老龄化的到来和人类生活
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
3.1 讨论 17
3.1.1 药物与基质配对滴丸成型性的影响 17
3.1.2 基质配比对滴丸成型性的影响 17
3.1.3 评价指标的选择 17
3.2 结论 17
参考文献 18
致谢 20
1 引言
1.1 课题的意义
随着社会老龄化的到来和人类生活水平的改善，心脑血管疾病的发病率越来越高，已成为威胁人类健康的重要原因之一。自2005年以来，我国心脑血管疾病的总体趋势一直呈上升态势，据估计我国心脑血管病现患人数约为2.9亿，每5个成年人中就有1人患心脑血管病，而且每年我国约有350万人死于这种疾病，占总死亡原因的41％，居多种疾病之首[1]，最为严重的是，由于现代不健康的生活方式和生活压力的增加，目前发病人群还有呈年轻化的趋势[2]。因此对心脑血管病的防治极其重要，我们有必要对防治心脑血管疾病的药物进行全方面的研究，使之更好地发挥疗效。
通脉滴丸是对通脉颗粒进行剂型改革而制成的，原颗粒剂主要用于治疗缺血性心脑血管疾病、动脉硬化、脑血栓、脑缺血、冠心病、心绞痛等。与颗粒剂相比滴丸剂具有起效快、生物利用度高的特点，更适合用于治疗心脑血管疾病。目前对于通脉滴丸的提取纯化工艺已有研究，本文主要是对其成型工艺进行研究。根据不同的基质配比、药物与基质的配比、滴速等影响滴丸成型的主要因素，利用响应面法分析自变量对应变量的影响，确定较优条件进行验证试验，优选出通脉滴丸的最佳制备工艺，为工业化生产奠定基础。
本次试验主要是优选通脉滴丸最佳成型工艺参数，提高通脉滴丸的内在质量，使之能够更好地发挥药效。
1.2 滴丸的概述
中药滴丸剂是在中药丸剂的基础上发展起来的一种新剂型，以中医药理论为基础，汲取现代剂型之所长，并与其它制剂技术相结合，符合现代制剂“三效”（高校、速效、长效）、“三小”（毒性小、反应小、用量小）和“五方便”（生产、运输、使用、携带、保管方便）的方向[3]。故发展非常迅速，成为很有前途的重要新剂型。
1993年丹麦药厂用滴制法首次成功制备了Va、Vd丸，我国在1958年开始对滴丸剂进行研究并在1977年版《中国药典》开始收载此剂型，中国药典因此成为国际上第一个收载滴丸剂的药典[4]。现已上市的滴丸剂型的药品有60多个品种，如柴胡滴丸、心痛宁滴丸、远志滴丸、消癌平滴丸等已在临床上广泛使用。
滴丸剂是采用熔融法制成的固体分散体，药物是以分子、胶体或微晶的状态高度分散在基质中。采用水溶性的基质可提高药物的溶解性，增加药物溶出的速度和吸收的速度，故能使药物起效迅速、生物利用度提高；采用非水溶性基质制成的滴丸，可减缓药物从基质中释放的速度，从而起到长效的作用；另外滴丸剂还有工艺条件容易控制、生产效率高、药用剂量准确、质量较稳定、可多部分用药等特点[57]。目前滴丸剂应用非常广泛，不仅仅应用于医药制剂中，还应用于各种新型的普通食品和保健食品的生产[8]。
1.3 成型工艺研究的意义
在实际生产中，滴丸的丸重、圆整度、光洁度、粒径的大小均是考察滴丸质量的重要指标，也是影响滴丸技术应用于中药领域的重要障碍，并且由于滴丸剂的载药量较小，服药数量较大，也在一定程度上限制了其应用，滴丸的成型工艺对其药效、生物利用度、稳定性、释药性也有很大的影响。因此应根据其有效成分的性质以及基质的配比、药物与基质的配比、滴速等影响滴丸成型的主要因素，研究生产工艺中的每一个步骤，尽最大可能提高滴丸中的有效成分含量。故在实际生产过程中对其成型工艺的研究变得十分重要。
1.4 工艺优化方法的概述
药物制剂成型工艺中，常常需要考察多个自变量对应变量的影响，并对应变量进行优化。目前应用最多的是均匀设计或者正交试验。但是这两种设计存在着很多问题：如实验精度不够、选择的实验取值仅仅是接近最佳取值、不能灵敏的考察自变量之间的交互作用等[911]。鉴于以上问题，近年来，相关学者采用数学与统计方法于一体的BoxBehnken试验设计法进行设计与优化。该试验设计法既能考察各个自变量对应变量的影响及各个自变量间的交互作用，也能进行各个自变量的最优化，建立数学模型并做出相应的三维应变量曲面图，对自变量与应变量的关系进行直观的量化分析[1214]。
响应面试验设计的目的是通过合理布置试验点的位置从而利用少量试验点得到较高精度的响应面。试验设计的方法多种多样，主要有全因素设计、部分因素设计、中心组合设计和拉丁超立方设计等，而最常用的是中心组合试验设计和 BoxBehnken试验设计，其中BoxBehnk
1 引言
1.1 课题的意义 1
1.2 滴丸的概述 1
1.3 成型工艺研究的意义 2
1.4 成型工艺优化方法的概述 2
1.5 主要原料药的研究概况 3
1.5.1 丹参 3
1.5.2 川芎 4
1.5.3 葛根 4
2 实验部分
2.1 仪器与试药 5
2.1.1 仪器 5
2.1.2 试药 5
2.2 方法与结果 5
2.2.1 通脉滴丸提取物的制备 5
2.2.2 评价指标考察 5
2.2.3 滴丸制备工艺单因素试验 6
2.3 滴丸成型工艺考察 9
2.3.1 试验设计 9
2.3.2 数据处理 10
2.3.3 通脉滴丸成型工艺Y响应面优化 11
2.3.4 通脉滴丸成型工艺OD响应面优化 12
2.4 验证试验 16
3 讨论与结论
3.1 讨论 17
3.1.1 药物与基质配对滴丸成型性的影响 17
3.1.2 基质配比对滴丸成型性的影响 17
3.1.3 评价指标的选择 17
3.2 结论 17
参考文献 18
致谢 20
1 引言
1.1 课题的意义
随着社会老龄化的到来和人类生活
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
3.1 讨论 17
3.1.1 药物与基质配对滴丸成型性的影响 17
3.1.2 基质配比对滴丸成型性的影响 17
3.1.3 评价指标的选择 17
3.2 结论 17
参考文献 18
致谢 20
1 引言
1.1 课题的意义
随着社会老龄化的到来和人类生活水平的改善，心脑血管疾病的发病率越来越高，已成为威胁人类健康的重要原因之一。自2005年以来，我国心脑血管疾病的总体趋势一直呈上升态势，据估计我国心脑血管病现患人数约为2.9亿，每5个成年人中就有1人患心脑血管病，而且每年我国约有350万人死于这种疾病，占总死亡原因的41％，居多种疾病之首[1]，最为严重的是，由于现代不健康的生活方式和生活压力的增加，目前发病人群还有呈年轻化的趋势[2]。因此对心脑血管病的防治极其重要，我们有必要对防治心脑血管疾病的药物进行全方面的研究，使之更好地发挥疗效。
通脉滴丸是对通脉颗粒进行剂型改革而制成的，原颗粒剂主要用于治疗缺血性心脑血管疾病、动脉硬化、脑血栓、脑缺血、冠心病、心绞痛等。与颗粒剂相比滴丸剂具有起效快、生物利用度高的特点，更适合用于治疗心脑血管疾病。目前对于通脉滴丸的提取纯化工艺已有研究，本文主要是对其成型工艺进行研究。根据不同的基质配比、药物与基质的配比、滴速等影响滴丸成型的主要因素，利用响应面法分析自变量对应变量的影响，确定较优条件进行验证试验，优选出通脉滴丸的最佳制备工艺，为工业化生产奠定基础。
本次试验主要是优选通脉滴丸最佳成型工艺参数，提高通脉滴丸的内在质量，使之能够更好地发挥药效。
1.2 滴丸的概述
中药滴丸剂是在中药丸剂的基础上发展起来的一种新剂型，以中医药理论为基础，汲取现代剂型之所长，并与其它制剂技术相结合，符合现代制剂“三效”（高校、速效、长效）、“三小”（毒性小、反应小、用量小）和“五方便”（生产、运输、使用、携带、保管方便）的方向[3]。故发展非常迅速，成为很有前途的重要新剂型。
1993年丹麦药厂用滴制法首次成功制备了Va、Vd丸，我国在1958年开始对滴丸剂进行研究并在1977年版《中国药典》开始收载此剂型，中国药典因此成为国际上第一个收载滴丸剂的药典[4]。现已上市的滴丸剂型的药品有60多个品种，如柴胡滴丸、心痛宁滴丸、远志滴丸、消癌平滴丸等已在临床上广泛使用。
滴丸剂是采用熔融法制成的固体分散体，药物是以分子、胶体或微晶的状态高度分散在基质中。采用水溶性的基质可提高药物的溶解性，增加药物溶出的速度和吸收的速度，故能使药物起效迅速、生物利用度提高；采用非水溶性基质制成的滴丸，可减缓药物从基质中释放的速度，从而起到长效的作用；另外滴丸剂还有工艺条件容易控制、生产效率高、药用剂量准确、质量较稳定、可多部分用药等特点[57]。目前滴丸剂应用非常广泛，不仅仅应用于医药制剂中，还应用于各种新型的普通食品和保健食品的生产[8]。
1.3 成型工艺研究的意义
在实际生产中，滴丸的丸重、圆整度、光洁度、粒径的大小均是考察滴丸质量的重要指标，也是影响滴丸技术应用于中药领域的重要障碍，并且由于滴丸剂的载药量较小，服药数量较大，也在一定程度上限制了其应用，滴丸的成型工艺对其药效、生物利用度、稳定性、释药性也有很大的影响。因此应根据其有效成分的性质以及基质的配比、药物与基质的配比、滴速等影响滴丸成型的主要因素，研究生产工艺中的每一个步骤，尽最大可能提高滴丸中的有效成分含量。故在实际生产过程中对其成型工艺的研究变得十分重要。
1.4 工艺优化方法的概述
药物制剂成型工艺中，常常需要考察多个自变量对应变量的影响，并对应变量进行优化。目前应用最多的是均匀设计或者正交试验。但是这两种设计存在着很多问题：如实验精度不够、选择的实验取值仅仅是接近最佳取值、不能灵敏的考察自变量之间的交互作用等[911]。鉴于以上问题，近年来，相关学者采用数学与统计方法于一体的BoxBehnken试验设计法进行设计与优化。该试验设计法既能考察各个自变量对应变量的影响及各个自变量间的交互作用，也能进行各个自变量的最优化，建立数学模型并做出相应的三维应变量曲面图，对自变量与应变量的关系进行直观的量化分析[1214]。
响应面试验设计的目的是通过合理布置试验点的位置从而利用少量试验点得到较高精度的响应面。试验设计的方法多种多样，主要有全因素设计、部分因素设计、中心组合设计和拉丁超立方设计等，而最常用的是中心组合试验设计和 BoxBehnken试验设计，其中BoxBehnk
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