感冒清热胶囊中挥发油包合物制备工艺研究
摘 要感冒清热胶囊的功能主治为解表清热，疏风散寒，其方中的荆芥穗、薄荷和紫苏叶药材的主要有效成分均为挥发油。挥发油成分复杂，遇热性质不稳定易挥发，且易变质氧化。传统的中药制剂常将挥发油溶于乙醇并喷洒到产品之中，加盖密闭数小时，但容易造成挥发油油分的损失，其气味也不利于人所接受，将挥发油利用包合技术制成包合物很好地解决了这一问题。制备包合物的方法有多种，通过文献检索，对挥发油包合物的制备工艺进行认真比较，本文优选饱和水溶液法，以挥发油与β-环糊精比例，包合温度，包合时间为考察因素，以挥发油包合物的收得率和包封率为考察指标，采用正交试验法，对感冒清热胶囊中挥发油包合物的制备工艺进行工艺路线设计。采用薄层色谱法和紫外分光光度法，评价包合物是否形成以及包合物形成的质量。经实验验证得出β-环糊精包合感冒清热胶囊中挥发油的最佳工艺条件为：挥发油与β-环糊精的比例为1 mL:4 g，包合温度为45 ℃，包合时间为3.5 h。同时经过薄层色谱法和紫外分光光度法的鉴别均已证明感冒清热胶囊中的挥发油被包合，且优选的工艺条件操作简便，设备要求不高，包封率和收得率高，适合于工业化生产并为工业化生产提供生产依据。 目 录
1 绪论
1.1 课题的来源及意义 1
1.1.1 来源 1
1.1.2 意义 1
1.2 国内外发展状况 1
1.2.1 感冒清热胶囊的适应症及其药理作用 1
1.2.2 β环状糊精研究进展 2
1.2.3 包合物制备技术 3
1.3 研究目标、内容、方法、手段 5
1.3.1 研究目标与内容 5
1.3.2 方法与手段 5
2 仪器、试剂与药材
2.1 仪器 7
2.2 试剂与药材 7
2.2.1 试剂 7
2.2.2 药材 7
3 方法与结果
3.1 实验方法 8
3.1.1 β环糊精饱和水溶液的制备 8
3.1.2 β环糊精包合物的制备 8
3.2 正交试验设计及结果 8
3.2.1 正交试验结果及方差分
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> 2.1 仪器 7
2.2 试剂与药材 7
2.2.1 试剂 7
2.2.2 药材 7
3 方法与结果
3.1 实验方法 8
3.1.1 β环糊精饱和水溶液的制备 8
3.1.2 β环糊精包合物的制备 8
3.2 正交试验设计及结果 8
3.2.1 正交试验结果及方差分析 10
3.2.2 挥发油包合率的测定 10
3.2.3 验证性试验 11
3.2.4 包合物的薄层色谱鉴别 11
3.2.5 包合物的紫外光谱分析 13
3.3 工艺流程图 13
结论与讨论 15
参考文献 16
致谢 18
1 绪论
1.1 课题的来源及意义
1.1.1 来源
感冒清热胶囊是治疗风寒感冒的常用药品。其主治功能为解表清热，疏风散寒。临床用于风寒感冒，恶寒身痛，头痛发热，鼻流清涕，咽干咳嗽[1]。其处方由荆芥穗，紫苏叶，薄荷，防风，柴胡等药物组成。方中的荆芥穗防风辛温，祛风散寒解表，为君药；紫苏叶白芷解表散寒，薄荷、柴胡、葛根清散伏热，发表解肌，以上五药加强君药解表退热之功，共为臣药。荆芥穗、紫苏叶和薄荷均含有挥发油[2,3]，挥发油成分复杂，对日光、空气及温度敏感，且易氧化变质，在水中溶解度低。如何提高其稳定性，增加其溶解度，掩盖不良气味，减少刺激性是人们一直关注的问题，将挥发油利用包合技术制成挥发油包合物很好地解决了这一难题。但制备挥发油包合物的方法有多种，如研磨法，饱和水溶液法，超声法，胶体磨法，冷冻干燥法，喷雾干燥法等。经查阅文献并进行认真比较各包合工艺的利与弊，综合考虑应选用饱和水溶液法来制备挥发油包合物。
1.1.2 意义
饱和水溶液法包合技术将挥发油制成挥发油包合物，使挥发油最大限度的得到了保存。挥发油与外界环境隔离，既可以避免氧气、水分及光照的影响，还可以增强挥发油的稳定性，减少挥发油的刺激性和副作用，掩盖挥发油的不良气味，减少了挥发油在生产贮存，运输过程中的氧化变质及挥发损失[4]。同时，通过对饱和水溶液法制备挥发油包合物的制备工艺研究，优选出最佳包合的工艺参数，来提高挥发油包合物的内在质量，使挥发油包合物更好地发挥药效，也为挥发油包合物的工业化生产奠定基础。
1.2 国内外发展状况
1.2.1 感冒清热胶囊的适应症及其药理作用
感冒是四季常见的一种呼吸系统疾病，以发热，恶寒，疲乏，流涕，鼻塞，咳嗽，头痛等为主症，可因不同的季节，不同的人，不同的症状及病因分为风寒型感冒，风热型感冒和暑湿型感冒三种类型。其中风寒型感冒是由病毒引起的 [5]，发病较急，其症状表现除了有咳嗽，鼻塞，喷嚏，头痛等，还有畏寒，低热，流清涕无汗，全身酸痛，食欲降低，舌苔薄白，吐白色稀薄痰等特点。所以在治疗时应以辛温解表，宣肺散寒为原则。而感冒清热胶囊的功能主治为疏风散寒，解表清热，是一种治疗风寒感冒常用的药品，刚好与之对症。
临床研究发现感冒清热胶囊对实验动物具有的药理作用为：①抗病毒作用；②抑菌作用；③解热作用；④抗炎作用。同时急性毒性试验结果表明感冒清热胶囊的毒性小，口服安全。
1.2.2 β环状糊精研究进展
1.2.2.1 β环状糊精的发展进程
Villiers[6]在1891年发现并提出环状糊精，Frendenberg在1935年提示其结构，然后在1953年与环状糊精有关的专利技术问世。日崛越弘毅等[7]在1974年从土壤中分离出嗜碱性的芽孢杆菌，培养得到了环状糊精葡聚糖转位酶，性质稳定，收率较高，利用此新工艺日本实现了β环状糊精工业化生产。我国也在1984年通过工业化试验生产。随着工业化进程的快速发展，人类生活环境，条件的改变以及合成药物衍生的药源疾病越来越突出，中药作为自然药物逐渐被世人所接受。其中中药挥发油这一重要的自然资源在制备，运输，储藏过程中易挥发的特性引起了人们极大的关注和重视。而β环状糊精作为一种无毒无害材料，以其所具有的仲羟基活性基团“外亲水，内疏水”的特性与挥发油形成包合物较好地解决了挥发油易挥发的棘手问题。β环状糊精在中药挥发油产品研究中得到了广泛的使用，加速了中药挥发油这一自然资源在医药，美容，保健品等领域的应用和研究。近年来，医药工作者们不断深入研究β环糊精包合技术与一些新工艺，技术，设备辅料相结合，使得β环糊精包合技术在中药挥发油制剂研究中的发展前景较好。这将极大地促进中药制剂现代化，提高中药挥发油产品的科技水品。
1.2.2.2 β环状糊精的结构
β环状糊精别名β环糊精、βCD、环七糊精、环麦芽七糖。β环状糊精为白色结晶性粉末，具有非还原性，无臭，对酸不稳定，对碱，机械作用和热较稳定，在水溶液和醇水溶液中能较好地结晶。其基本结构是由7个葡萄糖分子通过1,4糖苷键结合而成，为环状中空圆筒型的空间结构[8]。其空隙的外部或开口处呈亲水性，而内部呈疏水性，可与有机化合物形成结晶性的包络化合物，也可与无机物卤素等形成包络化合物。使其稳定，增溶，缓释，乳化，抗氧化，抗分解，保温，防潮，并具有掩蔽异味等作用，为新型分子包裹材料。
1.2.2.3 β环状糊精包合物的特点
β环状糊精的主要特征是各种有机化合物都可嵌入其疏水性空洞内，从而形成稳定的络合物。这种络合物具有以下特征：①防止挥发性药物的挥发，降低其药效；②掩盖药物的不良气味从而利于患者服用；③使液体的药物固体粉末化，便于制剂制备；④降低药物的刺激性，减少
1 绪论
1.1 课题的来源及意义 1
1.1.1 来源 1
1.1.2 意义 1
1.2 国内外发展状况 1
1.2.1 感冒清热胶囊的适应症及其药理作用 1
1.2.2 β环状糊精研究进展 2
1.2.3 包合物制备技术 3
1.3 研究目标、内容、方法、手段 5
1.3.1 研究目标与内容 5
1.3.2 方法与手段 5
2 仪器、试剂与药材
2.1 仪器 7
2.2 试剂与药材 7
2.2.1 试剂 7
2.2.2 药材 7
3 方法与结果
3.1 实验方法 8
3.1.1 β环糊精饱和水溶液的制备 8
3.1.2 β环糊精包合物的制备 8
3.2 正交试验设计及结果 8
3.2.1 正交试验结果及方差分
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> 2.1 仪器 7
2.2 试剂与药材 7
2.2.1 试剂 7
2.2.2 药材 7
3 方法与结果
3.1 实验方法 8
3.1.1 β环糊精饱和水溶液的制备 8
3.1.2 β环糊精包合物的制备 8
3.2 正交试验设计及结果 8
3.2.1 正交试验结果及方差分析 10
3.2.2 挥发油包合率的测定 10
3.2.3 验证性试验 11
3.2.4 包合物的薄层色谱鉴别 11
3.2.5 包合物的紫外光谱分析 13
3.3 工艺流程图 13
结论与讨论 15
参考文献 16
致谢 18
1 绪论
1.1 课题的来源及意义
1.1.1 来源
感冒清热胶囊是治疗风寒感冒的常用药品。其主治功能为解表清热，疏风散寒。临床用于风寒感冒，恶寒身痛，头痛发热，鼻流清涕，咽干咳嗽[1]。其处方由荆芥穗，紫苏叶，薄荷，防风，柴胡等药物组成。方中的荆芥穗防风辛温，祛风散寒解表，为君药；紫苏叶白芷解表散寒，薄荷、柴胡、葛根清散伏热，发表解肌，以上五药加强君药解表退热之功，共为臣药。荆芥穗、紫苏叶和薄荷均含有挥发油[2,3]，挥发油成分复杂，对日光、空气及温度敏感，且易氧化变质，在水中溶解度低。如何提高其稳定性，增加其溶解度，掩盖不良气味，减少刺激性是人们一直关注的问题，将挥发油利用包合技术制成挥发油包合物很好地解决了这一难题。但制备挥发油包合物的方法有多种，如研磨法，饱和水溶液法，超声法，胶体磨法，冷冻干燥法，喷雾干燥法等。经查阅文献并进行认真比较各包合工艺的利与弊，综合考虑应选用饱和水溶液法来制备挥发油包合物。
1.1.2 意义
饱和水溶液法包合技术将挥发油制成挥发油包合物，使挥发油最大限度的得到了保存。挥发油与外界环境隔离，既可以避免氧气、水分及光照的影响，还可以增强挥发油的稳定性，减少挥发油的刺激性和副作用，掩盖挥发油的不良气味，减少了挥发油在生产贮存，运输过程中的氧化变质及挥发损失[4]。同时，通过对饱和水溶液法制备挥发油包合物的制备工艺研究，优选出最佳包合的工艺参数，来提高挥发油包合物的内在质量，使挥发油包合物更好地发挥药效，也为挥发油包合物的工业化生产奠定基础。
1.2 国内外发展状况
1.2.1 感冒清热胶囊的适应症及其药理作用
感冒是四季常见的一种呼吸系统疾病，以发热，恶寒，疲乏，流涕，鼻塞，咳嗽，头痛等为主症，可因不同的季节，不同的人，不同的症状及病因分为风寒型感冒，风热型感冒和暑湿型感冒三种类型。其中风寒型感冒是由病毒引起的 [5]，发病较急，其症状表现除了有咳嗽，鼻塞，喷嚏，头痛等，还有畏寒，低热，流清涕无汗，全身酸痛，食欲降低，舌苔薄白，吐白色稀薄痰等特点。所以在治疗时应以辛温解表，宣肺散寒为原则。而感冒清热胶囊的功能主治为疏风散寒，解表清热，是一种治疗风寒感冒常用的药品，刚好与之对症。
临床研究发现感冒清热胶囊对实验动物具有的药理作用为：①抗病毒作用；②抑菌作用；③解热作用；④抗炎作用。同时急性毒性试验结果表明感冒清热胶囊的毒性小，口服安全。
1.2.2 β环状糊精研究进展
1.2.2.1 β环状糊精的发展进程
Villiers[6]在1891年发现并提出环状糊精，Frendenberg在1935年提示其结构，然后在1953年与环状糊精有关的专利技术问世。日崛越弘毅等[7]在1974年从土壤中分离出嗜碱性的芽孢杆菌，培养得到了环状糊精葡聚糖转位酶，性质稳定，收率较高，利用此新工艺日本实现了β环状糊精工业化生产。我国也在1984年通过工业化试验生产。随着工业化进程的快速发展，人类生活环境，条件的改变以及合成药物衍生的药源疾病越来越突出，中药作为自然药物逐渐被世人所接受。其中中药挥发油这一重要的自然资源在制备，运输，储藏过程中易挥发的特性引起了人们极大的关注和重视。而β环状糊精作为一种无毒无害材料，以其所具有的仲羟基活性基团“外亲水，内疏水”的特性与挥发油形成包合物较好地解决了挥发油易挥发的棘手问题。β环状糊精在中药挥发油产品研究中得到了广泛的使用，加速了中药挥发油这一自然资源在医药，美容，保健品等领域的应用和研究。近年来，医药工作者们不断深入研究β环糊精包合技术与一些新工艺，技术，设备辅料相结合，使得β环糊精包合技术在中药挥发油制剂研究中的发展前景较好。这将极大地促进中药制剂现代化，提高中药挥发油产品的科技水品。
1.2.2.2 β环状糊精的结构
β环状糊精别名β环糊精、βCD、环七糊精、环麦芽七糖。β环状糊精为白色结晶性粉末，具有非还原性，无臭，对酸不稳定，对碱，机械作用和热较稳定，在水溶液和醇水溶液中能较好地结晶。其基本结构是由7个葡萄糖分子通过1,4糖苷键结合而成，为环状中空圆筒型的空间结构[8]。其空隙的外部或开口处呈亲水性，而内部呈疏水性，可与有机化合物形成结晶性的包络化合物，也可与无机物卤素等形成包络化合物。使其稳定，增溶，缓释，乳化，抗氧化，抗分解，保温，防潮，并具有掩蔽异味等作用，为新型分子包裹材料。
1.2.2.3 β环状糊精包合物的特点
β环状糊精的主要特征是各种有机化合物都可嵌入其疏水性空洞内，从而形成稳定的络合物。这种络合物具有以下特征：①防止挥发性药物的挥发，降低其药效；②掩盖药物的不良气味从而利于患者服用；③使液体的药物固体粉末化，便于制剂制备；④降低药物的刺激性，减少
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