葛根配方颗粒提取工艺研究(附件)
摘 要葛根配方颗粒是单味中药配方颗粒，是葛根饮片经过水提、浓缩、干燥、制粒等工序制成的中药颗粒剂。葛根提取物中主要的有效成分为葛根素，有明显的降血糖、降血脂、降血压作用，临床应用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、心律失常、高血压和高血糖等心脑血管疾病，疗效显著。本文在单因素实验的基础上，采用Box-Behnken响应面法对影响水提取的主要因素（加水量、提取时间、提取次数）进行三因素三水平的Box-Behnken试验设计，以HPLC法测定葛根素含量，建立影响因素与葛根素含量之间的函数关系，并利用Design Expert软件对实验数据进行分析，得到响应面数据并分析结果，得出最佳的提取工艺，以优化葛根配方颗粒的提取工艺。实验结果显示其最佳提取工艺为加水13倍，提取3次，每次60min。通过实验得Box-Behnken试验设计用于葛根配方颗粒提取工艺的优选是可行的，在确定的工艺条件下进行验证试验，结果表明该工艺合理稳定、重复性好，为葛根配方颗粒提取工艺提供了试验数据，更为工业化生产奠定了基础。目 录
1 引言
1.1 中药配方颗粒的概述 1
1.2 课题的意义 2
1.3 葛根药材的研究概况 2
2 实验部分
2.1 仪器与试药 4
2.1.1 仪器 4
2.1.2 试药 4
2.2 方法与结果 4
2.2.1 高效液相色谱法测定葛根中葛根素含量................................................4
2.2.2 葛根配方颗粒提取工艺的研究..............................................................7
2.3 BoxBehnken响应面法试验设计....10
2.3.1 设计方案与实验结果 10
2.3.2 葛根素含量回归模型的建立及显著性检验的分析 10
2.3.3 出膏率回归模型的建立及显著性检验的分析 11
2.3.4 提取工艺的响应面分析与优化 12
2.3.5 最佳工艺验证性实验
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...7
2.3 BoxBehnken响应面法试验设计....10
2.3.1 设计方案与实验结果 10
2.3.2 葛根素含量回归模型的建立及显著性检验的分析 10
2.3.3 出膏率回归模型的建立及显著性检验的分析 11
2.3.4 提取工艺的响应面分析与优化 12
2.3.5 最佳工艺验证性实验 16
讨论与结论 18
1 讨论...18
2 结论...18
参考文献 20
致谢 22
1 引言
1.1 中药配方颗粒的概述
中药配方颗粒是在传统中医药理论指导下，采用科学的现代生产工艺技术，以优质的道地药材经规范的炮制加工成的中药饮片为原料，按照一定的生产工艺，经提取、浓缩、干燥等工序精制而成的供医生临床配方使用的单味中药浓缩颗粒，又称“免煎中药”[1]。我国开展中药配方颗粒不算早，最早的是日本，我国最早作为生产试点的是广东一方制药有限公司，其专门研制和生产中药配方颗粒已达到590种，产品覆盖了全国除西藏以外的所有省份，2006年公司的中药配方颗粒年销售额达到了1.2 亿元，其中的30%来自于出口。从2006年开始生产中药配方颗粒的北京首创大地药业，其对中药配方颗粒的研发也达8年，并在一开始生产时就达到了412 个品种，其间在研发、工艺、设备和厂房等方面投入了1.2 亿元。不菲的投入显示了他们看到了中药配方颗粒的良好市场前景[2,3]。而日本自20 世纪80 年代就将颗粒剂列入国民健康保险基金的使用范围，目前约有2/3 的日本医生在临床中应用浓缩颗粒，其研究的单味颗粒有200余种、复方颗粒200 余种，产品畅销欧洲；韩国主要生产单味中药颗粒、胶囊系列，有300 多个品种，且均列入国民医保用药；我国台湾省生产的“科学中药”包括复方400 余种，单味中药400 余种，成为供应美国市场的重要来源；在新加坡等国，配方颗粒已经完全取代中药饮片[4,5]。
中药配方颗粒是在传统中药汤剂的基础上发展起来的新剂型，它是国家中医药管理局组织实施的对传统中药饮片进行剂型改革的一项科研成果。中药配方颗粒剂实现了现代中药用药的科学化、标准化及规范化，并且具有现代制剂“三小”、“三效”和“五方便”的特点，还解决了中药饮片煎煮时间长、不易贮存、服用量大、计量不准确及中药饮片不卫生的问题[6]。中药配方颗粒继承了传统中药饮片的优点，克服了传统中药饮片的许多缺点，相比于中药汤剂更适应于现代快节奏的生活方式。国家药品监督管理局于2001年7月5日正式发布了《中药配方颗粒管理暂行规定》及《中药配方颗粒质量标准研究的技术要求》，首次规定将中药配方颗粒纳入饮片管理范畴，并与饮片一样逐步实施文号管理[7]。目前中药配方颗粒应用非常广泛，不仅仅应用于医药制剂中，还应用于各种新型的普通食品和保健食品的生产。作为中医药现代化的项目之一，中药配方颗粒规范化研究的实施，必将推动和促进中医药学现代化水平的提高和发展，开发出更加安全有效、质优价廉为国际认可的现代中药，为世界各国人民的健康做出贡献，使中药真正的走向全世界[8]。因此对中药配方颗粒制备的提取工艺进行深入的研究具有重要意义。
1.2 课题的意义
随着社会人口老龄化和生活节奏的加快及生活质量的不断提高，心血管疾病的发病率和死亡率越来越高，成为危害人类生命健康的最严重的疾病，已跃居各类疾病之首，成为全世界公认的“第一杀手”，且其具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”的特点。因此人们对心脑血管疾病的预防和治疗等各方面需求将继续增加。近年来，由于现代人们不健康的生活方式和生活压力的增加，如暴饮暴食、抽烟、喝酒、经常熬夜、加班等，导致我国的心脑血管病发病率不仅没有降低，反而呈现逐年上升趋势，因此防治心血管疾病的研究仍然是我国心血管病工作者的一个紧迫任务[9,10]。因此，对于心脑血管疾病的防治极其重要，我们有必要对防治心脑血管疾病的药物进行全面的研究。
葛根素是葛根中最主要的有效成分，现代医学研究表明，具有降血糖、降血脂、降血压、扩张冠脉、减慢心率、降低心肌耗氧量，对神经性颈椎病、中央性视网膜炎、神经萎缩等疾病有较好的疗效，临床应用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、心律失常、高血压和高血糖等心脑血管疾病，疗效显著[11,12]。与中药饮片相比，配方颗粒具有起效快、生物利用度高等优点，对于心脑血管方面的疾病的治疗更有优势。
配方颗粒多采用煎煮法制备，经过水提可以有效的去除植物纤维等无活性成分，增加活性成分的浓度，减少服用剂量，便于服用，提高葛根配方颗粒的质量[13]，使其发挥更好的疗效，对治疗心脑血管疾病有重要的意义。因此有必要对葛根配方颗粒的提取工艺进行研究。本课题运用响应面法对葛根配方颗粒的提取工艺进行研究，响应面法在试验条件优化过程中可以连续地对试验因素的各个水平进行分析，克服了正交试验只能对一个个孤立的试验点进行分析和不能给出直观图形的缺陷，故选用响应面法优选出最佳的提取工艺参数，为工业生产奠定基础。
1.3 葛根药材的研究概况
葛根是豆科植物野葛(Pueraria lobata (Willd.) Ohwi)的干燥根，又名葛藤，葛麻叶，甜葛藤，粉葛藤等，是豆科多年生缠绕藤本植物。世界上有20 种，我国有十多种[14]。葛根为常用中药，始载于《神农本草经》，列为中品。性
1 引言
1.1 中药配方颗粒的概述 1
1.2 课题的意义 2
1.3 葛根药材的研究概况 2
2 实验部分
2.1 仪器与试药 4
2.1.1 仪器 4
2.1.2 试药 4
2.2 方法与结果 4
2.2.1 高效液相色谱法测定葛根中葛根素含量................................................4
2.2.2 葛根配方颗粒提取工艺的研究..............................................................7
2.3 BoxBehnken响应面法试验设计....10
2.3.1 设计方案与实验结果 10
2.3.2 葛根素含量回归模型的建立及显著性检验的分析 10
2.3.3 出膏率回归模型的建立及显著性检验的分析 11
2.3.4 提取工艺的响应面分析与优化 12
2.3.5 最佳工艺验证性实验
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2.3 BoxBehnken响应面法试验设计....10
2.3.1 设计方案与实验结果 10
2.3.2 葛根素含量回归模型的建立及显著性检验的分析 10
2.3.3 出膏率回归模型的建立及显著性检验的分析 11
2.3.4 提取工艺的响应面分析与优化 12
2.3.5 最佳工艺验证性实验 16
讨论与结论 18
1 讨论...18
2 结论...18
参考文献 20
致谢 22
1 引言
1.1 中药配方颗粒的概述
中药配方颗粒是在传统中医药理论指导下，采用科学的现代生产工艺技术，以优质的道地药材经规范的炮制加工成的中药饮片为原料，按照一定的生产工艺，经提取、浓缩、干燥等工序精制而成的供医生临床配方使用的单味中药浓缩颗粒，又称“免煎中药”[1]。我国开展中药配方颗粒不算早，最早的是日本，我国最早作为生产试点的是广东一方制药有限公司，其专门研制和生产中药配方颗粒已达到590种，产品覆盖了全国除西藏以外的所有省份，2006年公司的中药配方颗粒年销售额达到了1.2 亿元，其中的30%来自于出口。从2006年开始生产中药配方颗粒的北京首创大地药业，其对中药配方颗粒的研发也达8年，并在一开始生产时就达到了412 个品种，其间在研发、工艺、设备和厂房等方面投入了1.2 亿元。不菲的投入显示了他们看到了中药配方颗粒的良好市场前景[2,3]。而日本自20 世纪80 年代就将颗粒剂列入国民健康保险基金的使用范围，目前约有2/3 的日本医生在临床中应用浓缩颗粒，其研究的单味颗粒有200余种、复方颗粒200 余种，产品畅销欧洲；韩国主要生产单味中药颗粒、胶囊系列，有300 多个品种，且均列入国民医保用药；我国台湾省生产的“科学中药”包括复方400 余种，单味中药400 余种，成为供应美国市场的重要来源；在新加坡等国，配方颗粒已经完全取代中药饮片[4,5]。
中药配方颗粒是在传统中药汤剂的基础上发展起来的新剂型，它是国家中医药管理局组织实施的对传统中药饮片进行剂型改革的一项科研成果。中药配方颗粒剂实现了现代中药用药的科学化、标准化及规范化，并且具有现代制剂“三小”、“三效”和“五方便”的特点，还解决了中药饮片煎煮时间长、不易贮存、服用量大、计量不准确及中药饮片不卫生的问题[6]。中药配方颗粒继承了传统中药饮片的优点，克服了传统中药饮片的许多缺点，相比于中药汤剂更适应于现代快节奏的生活方式。国家药品监督管理局于2001年7月5日正式发布了《中药配方颗粒管理暂行规定》及《中药配方颗粒质量标准研究的技术要求》，首次规定将中药配方颗粒纳入饮片管理范畴，并与饮片一样逐步实施文号管理[7]。目前中药配方颗粒应用非常广泛，不仅仅应用于医药制剂中，还应用于各种新型的普通食品和保健食品的生产。作为中医药现代化的项目之一，中药配方颗粒规范化研究的实施，必将推动和促进中医药学现代化水平的提高和发展，开发出更加安全有效、质优价廉为国际认可的现代中药，为世界各国人民的健康做出贡献，使中药真正的走向全世界[8]。因此对中药配方颗粒制备的提取工艺进行深入的研究具有重要意义。
1.2 课题的意义
随着社会人口老龄化和生活节奏的加快及生活质量的不断提高，心血管疾病的发病率和死亡率越来越高，成为危害人类生命健康的最严重的疾病，已跃居各类疾病之首，成为全世界公认的“第一杀手”，且其具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”的特点。因此人们对心脑血管疾病的预防和治疗等各方面需求将继续增加。近年来，由于现代人们不健康的生活方式和生活压力的增加，如暴饮暴食、抽烟、喝酒、经常熬夜、加班等，导致我国的心脑血管病发病率不仅没有降低，反而呈现逐年上升趋势，因此防治心血管疾病的研究仍然是我国心血管病工作者的一个紧迫任务[9,10]。因此，对于心脑血管疾病的防治极其重要，我们有必要对防治心脑血管疾病的药物进行全面的研究。
葛根素是葛根中最主要的有效成分，现代医学研究表明，具有降血糖、降血脂、降血压、扩张冠脉、减慢心率、降低心肌耗氧量，对神经性颈椎病、中央性视网膜炎、神经萎缩等疾病有较好的疗效，临床应用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、心律失常、高血压和高血糖等心脑血管疾病，疗效显著[11,12]。与中药饮片相比，配方颗粒具有起效快、生物利用度高等优点，对于心脑血管方面的疾病的治疗更有优势。
配方颗粒多采用煎煮法制备，经过水提可以有效的去除植物纤维等无活性成分，增加活性成分的浓度，减少服用剂量，便于服用，提高葛根配方颗粒的质量[13]，使其发挥更好的疗效，对治疗心脑血管疾病有重要的意义。因此有必要对葛根配方颗粒的提取工艺进行研究。本课题运用响应面法对葛根配方颗粒的提取工艺进行研究，响应面法在试验条件优化过程中可以连续地对试验因素的各个水平进行分析，克服了正交试验只能对一个个孤立的试验点进行分析和不能给出直观图形的缺陷，故选用响应面法优选出最佳的提取工艺参数，为工业生产奠定基础。
1.3 葛根药材的研究概况
葛根是豆科植物野葛(Pueraria lobata (Willd.) Ohwi)的干燥根，又名葛藤，葛麻叶，甜葛藤，粉葛藤等，是豆科多年生缠绕藤本植物。世界上有20 种，我国有十多种[14]。葛根为常用中药，始载于《神农本草经》，列为中品。性
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