年产1000t头孢菌素c钠盐原料车间设计发酵工段(附件)
目 录
1 引言 1
1.1 概述 1
1.2 头孢菌素C的简介 2
1.3 头孢菌素C的发展历史 2
1.4 本课题设计任务 3
2 头孢菌素C的理化性质 3
2.1 头孢菌素C的结构式 3
2.2 头孢菌素C的性质 3
3 头孢菌素C的生产现状 4
3.1 头孢菌素类合成菌株 4
3.2 头孢菌素类的国内外生产状况 5
4 头孢菌素C的应用研究进展 6
4.1 头孢菌素类的市场状况 6
4.2 头孢菌素类的研究进展 7
5 头孢菌素C的生产工艺 7
5.1 工艺流程 7
5.2 头孢菌素C的合成机制 8
5.3 头孢菌素C的培养基与设备、管道灭菌 8
5.4 头孢菌素C培养和发酵 11
5.5 头孢菌素C发酵的工艺控制 12
5.6 工艺计算 17
5.7 设备计算及选型 18
5.8 车间布置设计说明 26
5.9 发酵设备的安装要求 27
6 经济效益估算 27
7 废水处理 28
结 论 29
致 谢 30
参考文献 31
1 引言
1.1 概述
头孢菌素C(Cepha1osporin C，CPC)和头孢菌素C同属β-内酰胺类，是因为两者均有关键性结构—β-内酰胺环；以这两者为前体合成的头孢菌素类和头孢菌素C类药物均是通过抑制细菌细胞壁的合成来实现抑菌药效。但头孢菌素类药物相比于头孢菌素C类药物具有更广的抗菌谱和 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^3^5`1^9`1^6^0`7^2#
更强的β-内酰酶抗性。头孢菌素类抗生素具有良好的革兰氏阳性菌和阴性菌抑菌性能，对具有β-内酰胺类药物抗性的革兰氏阴性菌和吲哚阳性菌具有显著疗效，同时对头孢菌素C抗性菌金黄色葡萄球菌(G+菌)具有不错的杀菌效能。因而头孢菌素类药物凭借其广谱抑菌性能和良好的β-内酰胺酶抗性备受青睐，具有良好的市场价值。
1.2 头孢菌素C的简介
头孢菌素类抗生素是一族广谱半合成抗生素，其母核是由头孢菌素C(CPC)化学法或酶法裂解而获得的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)。头孢菌素类具有抗菌作用强、耐头孢菌素C酶、临床疗效好和毒性低等优点，头孢菌素系列药品在医药领域逐渐占据了主导地位[1]。头孢菌素类药物相比于头孢菌素C类药物具有更广的抗菌谱和更强的β-内酰胺酶抗性[2]。它们的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，而人类和其他哺乳动物的细胞无细胞壁，因此对人应是无害的。
头孢菌素C由顶头霉菌(Cephalosporium acremonium)发酵制得。它虽然对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌有一定的抑菌性，但它的抗菌活性很低所以自1955年发现以来，很少用于临床。但通过对头孢菌素C的化学改造可获得高效衍生物。目前用化学或生物学等方法除去其分子侧链，可作为制备半合成头孢菌素的重要中间体7-ACA。目前市场上畅销的头孢唑啉、头孢噻肟、头孢他啶、头孢克罗等头孢菌素均由7-ACA这一中间体经过合成而得到。所以目前生产头孢菌素C的主要用途也就是将此裂解转变为7-ACA，进而生产半合成头孢菌素[3]。
1.3 头孢菌素C的发展历史
头孢菌素C的发现可追溯到1948年 Giuseppe Brotzu分离到了能产生CPC的一菌株(顶头孢霉菌)，在之后的十五年里相继分离出CPC和阐明了CPC化学机构。第一代半合成头孢菌素类药物头孢噻吩问世于45年前，到目前为止已经发展到第四代头孢菌素类药物(以头孢吡肟和头孢匹罗为代表)。第一代头孢菌素类药物对革兰氏阳性菌的抑菌效果良好，但是对阴性菌药效欠佳，所以随后发展出具有更好的革兰氏阴性菌抑菌效果的二代、三代头孢菌素类药物；理论上讲，每一代新头孢菌素类药物相比前一代具有更好的革兰氏阴性菌抑菌性，同时具有更好的适口性和更低的药剂使用量，但是抗革兰氏阳性菌的效果相对要差；最近问世的第四代头孢菌素类药物头孢吡肟不仅拓宽了其革兰氏阳性菌抗菌谱而且没有引起革兰氏阴性菌抗性的明显衰弱。
以头孢菌素C为前体经过特定修饰而成的半合成头孢菌素类药物在欧美得到了长足发展，剂型齐全、品种繁多。截止2004年，几乎每年有超过50种半合成头孢菌素类药物问世，相应地每年的市场销售额达90亿美元。同时，头孢菌素类药物占据了抗感染药物中的最大比例，在2002年的600亿美元抗感染药物销售额中β-内酰胺类药物(头孢菌素类和头孢菌素C类)占据了180亿美元，其中头孢菌素类占据份额最大。可想而知，在这块巨大的“蛋糕”面前少不了没有硝烟的研发角逐和市场之战。但是有一点值得注意就是最近几年国际上的抗感染药物发展趋势逐步减慢。
1.4 本课题设计任务
此次的设计任务是：通过运用所学知识，查阅与设计有关的书籍，对年产1000吨头孢菌素C钠盐原料车间工艺发酵工段进行设计、计算，对头孢菌素C原料车间设计提出更优化的设计。其中包括设备布置形式、车间布置设计、经济效益估算和废水处理等，同时加深关于抗生素概况、生物合成及提取等知识的了解。
2 头孢菌素C的理化性质
2.1 头孢菌素C的结构式
图1 头孢菌素C的结构式[4]
头孢菌素C和头孢类抗生素具有共同的核心结构，该核心结构主要是由四元β-内酞胺环和六元二氢噻嗪环构成。CPC的核心结构之外分别是脱去羟基的α-氨基己二酸部分以及连接了乙酞基的侧链部分。以CPC为起始物经过改造后则成为具有更强抑菌活力的半合成型头孢菌素类抗生素，通常是对正如前述的CPC两个侧链部位(3’和7’位侧链)进行衍生化改造。
CPC的化学分子式为C16H21O8N3S，其相对分子量约为415[5]。
2.2 头孢菌素C的性质
头孢菌素C为两性化合物，分子中有两个羧基和一个氨基，其pK值为等于2.6 (侧链羧基)3.1(核羧基)，9.8 (侧链NH4+基)。在甲基吡啶-醋酸盐缓冲液(pH7)和吡啶-醋酸盐(pH4.5)缓冲液中，电泳趋向于正极，表明头孢菌素C在中性和偏酸性下呈现酸性， 能与碱金属结合成盐类[6]。
CPC本身稳定性不良，故一般制作成CPC钠盐或锌盐形式保存。CPC-Zn为白色或淡黄色微晶形粉末，不溶于水、氯仿、甲醇和乙醇溶剂，但该盐可溶解于稀酸溶液中。钠盐形式的CPC为单斜方晶体，溶于水但不溶于一般性有机溶剂；稀酸环境下稳定。
4.1 头孢菌素类的市场状况
不同于国外市场，国内头孢菌素类药物市场正处于发展时期，需求量的不断增加促进了头孢菌素工业生产发展，产量大幅增长而且品种日渐丰富。过去主要依赖进口的局面也随着国产化程度的提高而被改变，价格也随之下降，多数产品销量趋于平稳。我国城市医院用药中抗感染比例最大，达到了28%，而头孢菌素类药物则占据了抗感染药物销售额中的45~49%。虽然国内头孢菌素类药物市场需求水平高于国外水平，但是其市场增幅逐年降低和趋向于开发口服制剂的态势还是与国外相似的。另外，国内头孢菌素药物市场具有以下特点:优势产品相对集中、生产厂商本土化特征明显、优势产品整体劣于外资企业和本土企业间竞争激烈。
1 引言 1
1.1 概述 1
1.2 头孢菌素C的简介 2
1.3 头孢菌素C的发展历史 2
1.4 本课题设计任务 3
2 头孢菌素C的理化性质 3
2.1 头孢菌素C的结构式 3
2.2 头孢菌素C的性质 3
3 头孢菌素C的生产现状 4
3.1 头孢菌素类合成菌株 4
3.2 头孢菌素类的国内外生产状况 5
4 头孢菌素C的应用研究进展 6
4.1 头孢菌素类的市场状况 6
4.2 头孢菌素类的研究进展 7
5 头孢菌素C的生产工艺 7
5.1 工艺流程 7
5.2 头孢菌素C的合成机制 8
5.3 头孢菌素C的培养基与设备、管道灭菌 8
5.4 头孢菌素C培养和发酵 11
5.5 头孢菌素C发酵的工艺控制 12
5.6 工艺计算 17
5.7 设备计算及选型 18
5.8 车间布置设计说明 26
5.9 发酵设备的安装要求 27
6 经济效益估算 27
7 废水处理 28
结 论 29
致 谢 30
参考文献 31
1 引言
1.1 概述
头孢菌素C(Cepha1osporin C，CPC)和头孢菌素C同属β-内酰胺类，是因为两者均有关键性结构—β-内酰胺环；以这两者为前体合成的头孢菌素类和头孢菌素C类药物均是通过抑制细菌细胞壁的合成来实现抑菌药效。但头孢菌素类药物相比于头孢菌素C类药物具有更广的抗菌谱和 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^3^5`1^9`1^6^0`7^2#
更强的β-内酰酶抗性。头孢菌素类抗生素具有良好的革兰氏阳性菌和阴性菌抑菌性能，对具有β-内酰胺类药物抗性的革兰氏阴性菌和吲哚阳性菌具有显著疗效，同时对头孢菌素C抗性菌金黄色葡萄球菌(G+菌)具有不错的杀菌效能。因而头孢菌素类药物凭借其广谱抑菌性能和良好的β-内酰胺酶抗性备受青睐，具有良好的市场价值。
1.2 头孢菌素C的简介
头孢菌素类抗生素是一族广谱半合成抗生素，其母核是由头孢菌素C(CPC)化学法或酶法裂解而获得的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)。头孢菌素类具有抗菌作用强、耐头孢菌素C酶、临床疗效好和毒性低等优点，头孢菌素系列药品在医药领域逐渐占据了主导地位[1]。头孢菌素类药物相比于头孢菌素C类药物具有更广的抗菌谱和更强的β-内酰胺酶抗性[2]。它们的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，而人类和其他哺乳动物的细胞无细胞壁，因此对人应是无害的。
头孢菌素C由顶头霉菌(Cephalosporium acremonium)发酵制得。它虽然对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌有一定的抑菌性，但它的抗菌活性很低所以自1955年发现以来，很少用于临床。但通过对头孢菌素C的化学改造可获得高效衍生物。目前用化学或生物学等方法除去其分子侧链，可作为制备半合成头孢菌素的重要中间体7-ACA。目前市场上畅销的头孢唑啉、头孢噻肟、头孢他啶、头孢克罗等头孢菌素均由7-ACA这一中间体经过合成而得到。所以目前生产头孢菌素C的主要用途也就是将此裂解转变为7-ACA，进而生产半合成头孢菌素[3]。
1.3 头孢菌素C的发展历史
头孢菌素C的发现可追溯到1948年 Giuseppe Brotzu分离到了能产生CPC的一菌株(顶头孢霉菌)，在之后的十五年里相继分离出CPC和阐明了CPC化学机构。第一代半合成头孢菌素类药物头孢噻吩问世于45年前，到目前为止已经发展到第四代头孢菌素类药物(以头孢吡肟和头孢匹罗为代表)。第一代头孢菌素类药物对革兰氏阳性菌的抑菌效果良好，但是对阴性菌药效欠佳，所以随后发展出具有更好的革兰氏阴性菌抑菌效果的二代、三代头孢菌素类药物；理论上讲，每一代新头孢菌素类药物相比前一代具有更好的革兰氏阴性菌抑菌性，同时具有更好的适口性和更低的药剂使用量，但是抗革兰氏阳性菌的效果相对要差；最近问世的第四代头孢菌素类药物头孢吡肟不仅拓宽了其革兰氏阳性菌抗菌谱而且没有引起革兰氏阴性菌抗性的明显衰弱。
以头孢菌素C为前体经过特定修饰而成的半合成头孢菌素类药物在欧美得到了长足发展，剂型齐全、品种繁多。截止2004年，几乎每年有超过50种半合成头孢菌素类药物问世，相应地每年的市场销售额达90亿美元。同时，头孢菌素类药物占据了抗感染药物中的最大比例，在2002年的600亿美元抗感染药物销售额中β-内酰胺类药物(头孢菌素类和头孢菌素C类)占据了180亿美元，其中头孢菌素类占据份额最大。可想而知，在这块巨大的“蛋糕”面前少不了没有硝烟的研发角逐和市场之战。但是有一点值得注意就是最近几年国际上的抗感染药物发展趋势逐步减慢。
1.4 本课题设计任务
此次的设计任务是：通过运用所学知识，查阅与设计有关的书籍，对年产1000吨头孢菌素C钠盐原料车间工艺发酵工段进行设计、计算，对头孢菌素C原料车间设计提出更优化的设计。其中包括设备布置形式、车间布置设计、经济效益估算和废水处理等，同时加深关于抗生素概况、生物合成及提取等知识的了解。
2 头孢菌素C的理化性质
2.1 头孢菌素C的结构式
图1 头孢菌素C的结构式[4]
头孢菌素C和头孢类抗生素具有共同的核心结构，该核心结构主要是由四元β-内酞胺环和六元二氢噻嗪环构成。CPC的核心结构之外分别是脱去羟基的α-氨基己二酸部分以及连接了乙酞基的侧链部分。以CPC为起始物经过改造后则成为具有更强抑菌活力的半合成型头孢菌素类抗生素，通常是对正如前述的CPC两个侧链部位(3’和7’位侧链)进行衍生化改造。
CPC的化学分子式为C16H21O8N3S，其相对分子量约为415[5]。
2.2 头孢菌素C的性质
头孢菌素C为两性化合物，分子中有两个羧基和一个氨基，其pK值为等于2.6 (侧链羧基)3.1(核羧基)，9.8 (侧链NH4+基)。在甲基吡啶-醋酸盐缓冲液(pH7)和吡啶-醋酸盐(pH4.5)缓冲液中，电泳趋向于正极，表明头孢菌素C在中性和偏酸性下呈现酸性， 能与碱金属结合成盐类[6]。
CPC本身稳定性不良，故一般制作成CPC钠盐或锌盐形式保存。CPC-Zn为白色或淡黄色微晶形粉末，不溶于水、氯仿、甲醇和乙醇溶剂，但该盐可溶解于稀酸溶液中。钠盐形式的CPC为单斜方晶体，溶于水但不溶于一般性有机溶剂；稀酸环境下稳定。
4.1 头孢菌素类的市场状况
不同于国外市场，国内头孢菌素类药物市场正处于发展时期，需求量的不断增加促进了头孢菌素工业生产发展，产量大幅增长而且品种日渐丰富。过去主要依赖进口的局面也随着国产化程度的提高而被改变，价格也随之下降，多数产品销量趋于平稳。我国城市医院用药中抗感染比例最大，达到了28%，而头孢菌素类药物则占据了抗感染药物销售额中的45~49%。虽然国内头孢菌素类药物市场需求水平高于国外水平，但是其市场增幅逐年降低和趋向于开发口服制剂的态势还是与国外相似的。另外，国内头孢菌素药物市场具有以下特点:优势产品相对集中、生产厂商本土化特征明显、优势产品整体劣于外资企业和本土企业间竞争激烈。
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