对氨基苯磺酰胺合成工艺的研究
目 录
1 绪论 1
1.1 磺胺的性质 1
1.2 磺胺的应用 1
1.3 磺胺的合成工艺 2
1.4 氨解技术 4
1.5 研究目的与实验内容 7
2 实验部分 8
2.1 仪器与试剂 8
2.2 实验步骤 9
2.3 含量测定 10
3 结果与讨论 10
3.1 催化剂种类的筛选 10
3.2 催化剂用量对反应的影响 12
3.3 氨比对反应的影响 14
3.4 铵盐对反应的影响 15
3.5 反应时间对反应的影响 18
3.6 相转移催化剂对反应的影响 18
结 论 20
致 谢 21
参 考 文 献 22
1 绪论
1.1 磺胺的性质
对氨基苯磺酰胺（p-Aminobenzenesulfonamide）可简称磺胺（Sulfanilamide），分子式：C6H8N2O2S，分子量：172.22，熔点： 164.5～166.5℃，白色颗粒或粉末状结晶，无臭，味微苦，遇光易变质，色渐变深。密度： 1.08g/cm^3，不溶于苯、氯仿、石油醚，微溶于冷水、甲醇、乙醇、乙醚和丙酮，易溶于沸水、盐酸、甘油、氢氧化钾及氢氧化钠溶液。
结构式：
1.2 磺胺的应用
磺胺是磺胺类药物的母体，作为偶氮染料的中间体于1908年合成，未考虑在临床上应用，直到1932年百浪多息（Prontosil）的出现，并于1935年经药理实验后始用于临床。
磺胺药应用于临床上已近70年 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: 3_5_1_9_1_6_0_7_2
，在控制各种细菌感染疾病上疗效较好，而近10 余年来由于各种抗生素和喹诺酮类抗菌药物的研制，其临床应用受到了一定限制。但由于磺胺类药物抗菌谱广、化学性质稳定、价格低廉、使用方便，既可注射用又可内服、对某些感染性疾病（如鼠疫、流脑）具有疗效良好。特别是广谱、高效、长效的磺胺药和抗菌增效剂——甲氧苄氨嘧啶（TMP）的发现，使疗效明显增强，抗菌范围增大，故磺胺类药品在抗感染的药物中仍占一定地位，仍是重要的化学治疗药物。
临床常用的磺胺类药物（SAs）都是以对氨基苯磺酰胺为基本结构的衍生物。磺酰胺基上的氢，可被不同杂环取代，形成不同种类的磺胺药，如用于全身性感染的磺胺药：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲恶唑（SMZ）、磺胺异恶唑(SIZ)，外用磺胺药:磺胺嘧啶银（SD-Ag）、磺胺醋酰（SA），它们与母体磺胺相比，具有效价高、抗菌谱广、毒性小、口服易吸收等优点[1]。
磺胺类药物抗菌谱较广，可以治疗多种细菌感染，在兽医临床和畜牧生产中应用十分广泛，作为饲料添加剂或用于治疗由敏感细菌感染的各种畜禽疾病。
?因此磺胺主要用途是合成其他磺胺类药物。还可用作合成农业除草剂“磺草灵”的原料。也用于分析检测，如作光度法测定亚硝酸盐、亚硝基铁氰化钠的试剂。
1.3 磺胺的合成工艺
目前有文献报道的磺胺合成工艺路线主要有乙酰苯胺合成法、二苯脲合成法、氯苯合成法。
1.3.1 乙酰苯胺合成法
乙酰苯胺合成路线如图1。
图 1 乙酰苯胺合成路线
目前企业普遍采用的传统方法是乙酰苯胺合成法，该合成路线将乙酰苯胺与超过量的氯磺酸先后进行磺酸化、胺化，然后水解中和结晶，最终得到工业磺胺。其原料乙酰苯胺，要由苯胺新制，经乙酰化而得[2]。
该法操作简单，技术成熟，但工艺中氯磺酸用量过大，起始原料为乙酰苯胺，成本较高，原料利用率低，而且会不可避免地产生大量的废硫酸，环境污染问题严重[3]。
1.3.2 二苯脲合成法
?二苯脲合成路线如图2。
图 2 二苯脲合成路线
该合成路线由苯胺、尿素缩合得单苯脲和二苯脲(称混合脲)，再经氯磺化、胺化、水解，酸析而得到产品磺胺。
该工艺起始原料成本低，合成过程不需要加入溶剂，收率可达94％。但是要求在高温下反应，并且反应中要加入氮气防止苯胺氧化，对设备及操作人员的要求较高，操作条件苛刻，所以未能实现工业化生产[4]。
1.3.3 氯苯合成法
氯苯合成路线如图3。
图 3 氯苯合成路线
该合成路线以氯苯、三氧化硫、氯化亚砜、氨水为原料，先后进行磺酸化、酰氯化、胺化，得到中间体对氯苯磺酰胺，再以Cu2O为催化剂，将中间体对氯苯磺酰胺和浓氨水在高压釜中进行氨解反应，反应结束，反应液冷却结晶，过滤水洗，即得到工业磺胺[5]。
该法是一条比较清洁的工艺路线，只产生少量HCl气体和SO2气体，对环境污染较小，无需复杂分离纯化过程，原料价廉易得，据文献报告该工艺产品磺胺含量可达到99.2%，是一条具有开发前景的工艺路线[6]。
1.4 氨解技术
氨解反应是指含各种不同官能团的有机化合物在胺化剂的作用下生成胺类化合物的过程。氨解反应包括卤素的氨解、羰基化 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: 3_5_1_9_1_6_0_7_2
合物的氨解、羟基化合物的氨解、磺基及硝基的氨解和直接氨解。
1.4.1 芳香卤化合物的氨解
各类芳胺化合物是重要的有机合成原料和生物活性物质，向芳环上引入氨基的传统生产工艺是硝化——还原法，该工艺生产效率低下，三废问题严重。自从氨解技术的发展，许多优点得以体现，该生产工艺已逐渐被氨解技术取代，现在氨解工艺在取代芳胺的生产中占有重要地位。
氨解技术与传统工艺相比，具有许多突出优点[10]，如下：
⑴ 大大地简化了工艺路线，设备简单，环境污染小；
⑵ 副产物少，提纯分离操作简单，芳胺质量明显提高；
⑶ 原料利用率高，产品收率高，生产成本降低，生产效率得到很大提高；
⑷ 在芳胺的合成上具有很大潜力，同一芳胺可以通过不同的原料合成而得，扩大的原料的选择范围。
卤代芳烃与氨（或胺）进行氨解反应是制备芳胺的一种重要方法。芳卤的氨解反应比卤代烷的困难得多，一般需要强烈的条件（高温、强氨解剂和催化剂）才能发生反应。按卤素衍生物活泼性的差异，可分为非催化氨解和催化氨解。
非催化氨解：对于活泼的芳香卤化合物，如芳环上有强吸电子基团硝基的芳卤衍生物，反应不需要添加催化剂，其反应速率与芳卤的浓度和氨水的浓度成正比，但仍需在高温高压下进行氨解。
催化氨解：当芳环上不含强吸电子基团，如硝基、氰基时，其氨解过程往往需要更强的反应条件，而且需要加入催化剂，反应才发生。
本课题进行氨解的原料对氯苯磺酰胺，氯原子活性相对较低，芳环上的磺酰胺基是弱吸电子基，反应较难进行，需要加入催化剂，催化剂多用不同价态的铜，选择哪种价态，要看具体反应和温度，并参考催化氨解的经典理论指导。
1.4.2 反应动力学
真空干燥箱 DZF-6050 上海博讯实业有限公司医疗设备厂
图 8 氯化铵用量对反应的影响
图 9 铵盐对反应收率的影响
有上述结果所示，考察的这几种相转移催化剂，不适用于本反应，添加反应后，转化率和纯度反而降低了；查阅资料后[21]，十二烷基硫酸钠、四丁基氯化铵、四乙基氯化铵、四甲基氯化铵、三乙胺热稳定性较差，一般使用温度都在100℃以下，所以反应结果很差的原因可能是催化剂不耐高温，受热分解，分解产生的化合物还会造成副反应，所以转化率和纯度都远远低于不添加的时候。
1 绪论 1
1.1 磺胺的性质 1
1.2 磺胺的应用 1
1.3 磺胺的合成工艺 2
1.4 氨解技术 4
1.5 研究目的与实验内容 7
2 实验部分 8
2.1 仪器与试剂 8
2.2 实验步骤 9
2.3 含量测定 10
3 结果与讨论 10
3.1 催化剂种类的筛选 10
3.2 催化剂用量对反应的影响 12
3.3 氨比对反应的影响 14
3.4 铵盐对反应的影响 15
3.5 反应时间对反应的影响 18
3.6 相转移催化剂对反应的影响 18
结 论 20
致 谢 21
参 考 文 献 22
1 绪论
1.1 磺胺的性质
对氨基苯磺酰胺（p-Aminobenzenesulfonamide）可简称磺胺（Sulfanilamide），分子式：C6H8N2O2S，分子量：172.22，熔点： 164.5～166.5℃，白色颗粒或粉末状结晶，无臭，味微苦，遇光易变质，色渐变深。密度： 1.08g/cm^3，不溶于苯、氯仿、石油醚，微溶于冷水、甲醇、乙醇、乙醚和丙酮，易溶于沸水、盐酸、甘油、氢氧化钾及氢氧化钠溶液。
结构式：
1.2 磺胺的应用
磺胺是磺胺类药物的母体，作为偶氮染料的中间体于1908年合成，未考虑在临床上应用，直到1932年百浪多息（Prontosil）的出现，并于1935年经药理实验后始用于临床。
磺胺药应用于临床上已近70年 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: 3_5_1_9_1_6_0_7_2
，在控制各种细菌感染疾病上疗效较好，而近10 余年来由于各种抗生素和喹诺酮类抗菌药物的研制，其临床应用受到了一定限制。但由于磺胺类药物抗菌谱广、化学性质稳定、价格低廉、使用方便，既可注射用又可内服、对某些感染性疾病（如鼠疫、流脑）具有疗效良好。特别是广谱、高效、长效的磺胺药和抗菌增效剂——甲氧苄氨嘧啶（TMP）的发现，使疗效明显增强，抗菌范围增大，故磺胺类药品在抗感染的药物中仍占一定地位，仍是重要的化学治疗药物。
临床常用的磺胺类药物（SAs）都是以对氨基苯磺酰胺为基本结构的衍生物。磺酰胺基上的氢，可被不同杂环取代，形成不同种类的磺胺药，如用于全身性感染的磺胺药：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲恶唑（SMZ）、磺胺异恶唑(SIZ)，外用磺胺药:磺胺嘧啶银（SD-Ag）、磺胺醋酰（SA），它们与母体磺胺相比，具有效价高、抗菌谱广、毒性小、口服易吸收等优点[1]。
磺胺类药物抗菌谱较广，可以治疗多种细菌感染，在兽医临床和畜牧生产中应用十分广泛，作为饲料添加剂或用于治疗由敏感细菌感染的各种畜禽疾病。
?因此磺胺主要用途是合成其他磺胺类药物。还可用作合成农业除草剂“磺草灵”的原料。也用于分析检测，如作光度法测定亚硝酸盐、亚硝基铁氰化钠的试剂。
1.3 磺胺的合成工艺
目前有文献报道的磺胺合成工艺路线主要有乙酰苯胺合成法、二苯脲合成法、氯苯合成法。
1.3.1 乙酰苯胺合成法
乙酰苯胺合成路线如图1。
图 1 乙酰苯胺合成路线
目前企业普遍采用的传统方法是乙酰苯胺合成法，该合成路线将乙酰苯胺与超过量的氯磺酸先后进行磺酸化、胺化，然后水解中和结晶，最终得到工业磺胺。其原料乙酰苯胺，要由苯胺新制，经乙酰化而得[2]。
该法操作简单，技术成熟，但工艺中氯磺酸用量过大，起始原料为乙酰苯胺，成本较高，原料利用率低，而且会不可避免地产生大量的废硫酸，环境污染问题严重[3]。
1.3.2 二苯脲合成法
?二苯脲合成路线如图2。
图 2 二苯脲合成路线
该合成路线由苯胺、尿素缩合得单苯脲和二苯脲(称混合脲)，再经氯磺化、胺化、水解，酸析而得到产品磺胺。
该工艺起始原料成本低，合成过程不需要加入溶剂，收率可达94％。但是要求在高温下反应，并且反应中要加入氮气防止苯胺氧化，对设备及操作人员的要求较高，操作条件苛刻，所以未能实现工业化生产[4]。
1.3.3 氯苯合成法
氯苯合成路线如图3。
图 3 氯苯合成路线
该合成路线以氯苯、三氧化硫、氯化亚砜、氨水为原料，先后进行磺酸化、酰氯化、胺化，得到中间体对氯苯磺酰胺，再以Cu2O为催化剂，将中间体对氯苯磺酰胺和浓氨水在高压釜中进行氨解反应，反应结束，反应液冷却结晶，过滤水洗，即得到工业磺胺[5]。
该法是一条比较清洁的工艺路线，只产生少量HCl气体和SO2气体，对环境污染较小，无需复杂分离纯化过程，原料价廉易得，据文献报告该工艺产品磺胺含量可达到99.2%，是一条具有开发前景的工艺路线[6]。
1.4 氨解技术
氨解反应是指含各种不同官能团的有机化合物在胺化剂的作用下生成胺类化合物的过程。氨解反应包括卤素的氨解、羰基化 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: 3_5_1_9_1_6_0_7_2
合物的氨解、羟基化合物的氨解、磺基及硝基的氨解和直接氨解。
1.4.1 芳香卤化合物的氨解
各类芳胺化合物是重要的有机合成原料和生物活性物质，向芳环上引入氨基的传统生产工艺是硝化——还原法，该工艺生产效率低下，三废问题严重。自从氨解技术的发展，许多优点得以体现，该生产工艺已逐渐被氨解技术取代，现在氨解工艺在取代芳胺的生产中占有重要地位。
氨解技术与传统工艺相比，具有许多突出优点[10]，如下：
⑴ 大大地简化了工艺路线，设备简单，环境污染小；
⑵ 副产物少，提纯分离操作简单，芳胺质量明显提高；
⑶ 原料利用率高，产品收率高，生产成本降低，生产效率得到很大提高；
⑷ 在芳胺的合成上具有很大潜力，同一芳胺可以通过不同的原料合成而得，扩大的原料的选择范围。
卤代芳烃与氨（或胺）进行氨解反应是制备芳胺的一种重要方法。芳卤的氨解反应比卤代烷的困难得多，一般需要强烈的条件（高温、强氨解剂和催化剂）才能发生反应。按卤素衍生物活泼性的差异，可分为非催化氨解和催化氨解。
非催化氨解：对于活泼的芳香卤化合物，如芳环上有强吸电子基团硝基的芳卤衍生物，反应不需要添加催化剂，其反应速率与芳卤的浓度和氨水的浓度成正比，但仍需在高温高压下进行氨解。
催化氨解：当芳环上不含强吸电子基团，如硝基、氰基时，其氨解过程往往需要更强的反应条件，而且需要加入催化剂，反应才发生。
本课题进行氨解的原料对氯苯磺酰胺，氯原子活性相对较低，芳环上的磺酰胺基是弱吸电子基，反应较难进行，需要加入催化剂，催化剂多用不同价态的铜，选择哪种价态，要看具体反应和温度，并参考催化氨解的经典理论指导。
1.4.2 反应动力学
真空干燥箱 DZF-6050 上海博讯实业有限公司医疗设备厂
图 8 氯化铵用量对反应的影响
图 9 铵盐对反应收率的影响
有上述结果所示，考察的这几种相转移催化剂，不适用于本反应，添加反应后，转化率和纯度反而降低了；查阅资料后[21]，十二烷基硫酸钠、四丁基氯化铵、四乙基氯化铵、四甲基氯化铵、三乙胺热稳定性较差，一般使用温度都在100℃以下，所以反应结果很差的原因可能是催化剂不耐高温，受热分解，分解产生的化合物还会造成副反应，所以转化率和纯度都远远低于不添加的时候。
版权保护: 本文由 hbsrm.com编辑，转载请保留链接: www.hbsrm.com/yxlw/zygc/1528.html
