ubrogepant中间体的合成工艺开发(附件)
目的 本文旨在对Ubrogepant的第六步合成工艺进行研究，为Ubrogepant的第六步的合成提供适合的反应溶剂、最佳的反应温度、催化剂等，来提高最终的产率。方法 本文以在其他条件都相同的情况下不断改变反应温度、反应溶剂、催化剂用量，计算其产率得出合成Ubrogepant的最优条件。结果 经过试验得出1-叔丁基-3 -（5-氯-3-（氯甲基）吡啶-2-基）甲基-3,3a二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2（7AH）- 酮10 g，溶剂为二甲基亚砜，催化剂1-（2-氯-5-甲氧基苄基）-3 -（（S）-（1-（2-氯-5-甲氧基苄基）-6-甲氧基喹啉-1-鎓-4-基）（羟基）甲基）- 5-乙烯基奎宁环-1-鎓氯化物0.2g，反应温度50℃，此时为最佳的反应条件。结论 本文确定了Ubrogepant的第六步合成工艺中的最佳反应温度、反应溶剂、催化剂，提高了Ubrogepant的产率。关键词 Ubrogepant，溶剂的选择，反应温度，相转移催化剂
目 录
1 引言 1
1.1 CGRP的概述 1
1.2 Ubrogepant的概述 3
1.3 Ubrogepant中间体的合成路线 4
1.4 影响合成反应的因素 4
1.5 研究目的与实验内容 6
2 实验部分 6
2.1 实验仪器与实验材料 7
2.2 实验准备 8
2.3 实验步骤 8
2.4 反应产率的计算 8
2.5 杂质测定及单因素考虑 9
3 结果与讨论 11
3.1 溶剂对反应的影响 11
3.2 温度对反应的影响 12
3.3 催化剂对反应的影响 14
4 反应产物的检测 16
4.1 薄层色谱检测法 16
4.2 质谱检测法 17
结 论 19
致 谢 20
参考文献 21
1 引言
偏头痛是一种慢性神经血管疾病，以中度至重度头痛发作为特征。最近的一项调查显示，全球超过10％的人口遭受偏头痛的困扰。它严重 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
影响患者的日常生活，因此寻找其特异性治疗成为首要任务[1]。长期以来认为降钙素基因相关肽（CGRP）在治疗偏头痛方面具有重要作用。越来越多的研究表明，降钙素基因相关肽（CGRP）在偏头痛中发挥重要作用，Ubrogepant是一种可用于治疗偏头痛的CGRP受体拮抗剂。
因此本文以Ubrogepant第六步合成工艺为研究对象，对第六步合成反应所需要的反应溶剂、反应温度、原料配比、催化剂等条件进行研究，提高其反应产率，降低反应成本。
1.1 CGRP的概述
降钙素基因相关肽（Calcitonin GeneRelated Peptide，CGRP）是一种由降钙素基因表达的生物活性多肽，它是人类用分子生物学方法发现的由37个氨基酸组成的第一个活性多肽，它广泛分布于中枢(主要是三叉神经血管系统、丘脑和小脑)、外周和其他系统中[2]。具有强大的生理活性，它在偏头痛的治疗中起着非常重要的作用。
结构式：
/
图1 CGRP(降钙素基因相关肽)
其中：
X选自C（R3）=或N =，其中R3是H，F或CN;
Y是CH或N;
R1选自C 16烷基，环丙基甲基，环丁基甲基和[1（三氟甲基）环丙基]甲基，其各自任选被一个或多个独立选自F和羟基的化合价所取代的取代基取代;
R2是H，CH3，F，Cl或Br；包括引发式F化合物的反应[3]。
1.1.1 CGRP的表达形式及其作用
CGRP由37个氨基酸残基组成的神经肽，分为α和β两种亚型[4]，分别由CGRPα降钙素基因与CGRPβ基因编码，CGRPα降钙素基因位于11号染色体短臂的13～15区，CGRPβ基因位于11号染色体长臂的12区，两个基因具有高度的同源性，其编码的CGRPα和CGRPβ在人相差3个氨基酸，在大鼠中仅相差1个氨基酸，而且两种亚型的生物学效应相似[5]。
CGRP具有广泛的生物学效应，从最初的舒血管作用扩展到调节心功能，保护血管内皮细胞与心肌细胞，以及胃肠保护、抑制平滑肌细胞增殖等作用[6]。高血压、缺血性心脏病、偏头痛等心脑血管疾病的发生和发展与CGRP水平变化密切相关。
当从细胞释放时，CGRP通过结合主要与腺苷酸环化酶活化偶联的特异性细胞表面受体来启动其生物反应。已经鉴定了CGRP受体并在几种组织和细胞中进行了药理学评估，基于药理学性质，这些受体被分成至少两个亚型，分别表示为CGRP1和CGRP2。在临床研究中，在偏头痛发作期间颈静脉中CGRP水平升高，偏头痛患者CGRP的唾液水平升高，并且CGRP本身已经显示引发偏头痛。在临床试验中，CGRP拮抗剂BIBN4096BS已被证明可有效治疗偏头痛的急性发作，并能预防在对照组中输注CGRP[8]。
CGRP的扩血管作用分为两种：非内皮依赖性和内皮依赖性。作用机制可能如下：①CGRP对血管的直接扩张作用；②通过激活钙离子介导的血管平滑肌细胞上的K +ATP通道来实现；③CGRP与平滑肌受体结合，通过腺苷酸环化酶的激活,细胞内第二信使cAMP浓度升高，通过其介导而发生作用，同时cAMP升高程度与血管扩张反应强弱密切相关；④可能与CGRP能维持细胞内Ca2+稳定和降低细胞膜Ca2+通透性有关；⑤CGRP还可通过与内皮细胞上的特异性受体结合来增加细胞内cAMP，磷酸化蛋白激酶，激活内皮型NOS(endothelialNOS, eNOS)，引起细胞内一氧化氮增加，由内皮细胞产生的一氧化氮直接穿过细胞膜活化平滑肌内可溶性鸟苷酸环化酶(GC)，通过环磷酸鸟苷(cGMP)途径活化蛋白激酶G(PKG)，蛋白激酶G可作用于Ca2+ATP酶以减少细胞内游离钙离子，进而引起平滑肌舒张[9]。
1.2 Ubrogepant的概述
1.2.1 Ubrogepant名称及其分子式、结构式
Ubrogepant的中文名称：（3S）N [（3S，5S，6R）6甲基2氧代5苯基1（2,2,2三氟乙基）哌啶3基] 2氧代螺[1H吡咯并[2,3b]吡啶 3,65,7二氢环戊二烯并[b]吡啶] 3甲酰胺
目 录
1 引言 1
1.1 CGRP的概述 1
1.2 Ubrogepant的概述 3
1.3 Ubrogepant中间体的合成路线 4
1.4 影响合成反应的因素 4
1.5 研究目的与实验内容 6
2 实验部分 6
2.1 实验仪器与实验材料 7
2.2 实验准备 8
2.3 实验步骤 8
2.4 反应产率的计算 8
2.5 杂质测定及单因素考虑 9
3 结果与讨论 11
3.1 溶剂对反应的影响 11
3.2 温度对反应的影响 12
3.3 催化剂对反应的影响 14
4 反应产物的检测 16
4.1 薄层色谱检测法 16
4.2 质谱检测法 17
结 论 19
致 谢 20
参考文献 21
1 引言
偏头痛是一种慢性神经血管疾病，以中度至重度头痛发作为特征。最近的一项调查显示，全球超过10％的人口遭受偏头痛的困扰。它严重 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
影响患者的日常生活，因此寻找其特异性治疗成为首要任务[1]。长期以来认为降钙素基因相关肽（CGRP）在治疗偏头痛方面具有重要作用。越来越多的研究表明，降钙素基因相关肽（CGRP）在偏头痛中发挥重要作用，Ubrogepant是一种可用于治疗偏头痛的CGRP受体拮抗剂。
因此本文以Ubrogepant第六步合成工艺为研究对象，对第六步合成反应所需要的反应溶剂、反应温度、原料配比、催化剂等条件进行研究，提高其反应产率，降低反应成本。
1.1 CGRP的概述
降钙素基因相关肽（Calcitonin GeneRelated Peptide，CGRP）是一种由降钙素基因表达的生物活性多肽，它是人类用分子生物学方法发现的由37个氨基酸组成的第一个活性多肽，它广泛分布于中枢(主要是三叉神经血管系统、丘脑和小脑)、外周和其他系统中[2]。具有强大的生理活性，它在偏头痛的治疗中起着非常重要的作用。
结构式：
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图1 CGRP(降钙素基因相关肽)
其中：
X选自C（R3）=或N =，其中R3是H，F或CN;
Y是CH或N;
R1选自C 16烷基，环丙基甲基，环丁基甲基和[1（三氟甲基）环丙基]甲基，其各自任选被一个或多个独立选自F和羟基的化合价所取代的取代基取代;
R2是H，CH3，F，Cl或Br；包括引发式F化合物的反应[3]。
1.1.1 CGRP的表达形式及其作用
CGRP由37个氨基酸残基组成的神经肽，分为α和β两种亚型[4]，分别由CGRPα降钙素基因与CGRPβ基因编码，CGRPα降钙素基因位于11号染色体短臂的13～15区，CGRPβ基因位于11号染色体长臂的12区，两个基因具有高度的同源性，其编码的CGRPα和CGRPβ在人相差3个氨基酸，在大鼠中仅相差1个氨基酸，而且两种亚型的生物学效应相似[5]。
CGRP具有广泛的生物学效应，从最初的舒血管作用扩展到调节心功能，保护血管内皮细胞与心肌细胞，以及胃肠保护、抑制平滑肌细胞增殖等作用[6]。高血压、缺血性心脏病、偏头痛等心脑血管疾病的发生和发展与CGRP水平变化密切相关。
当从细胞释放时，CGRP通过结合主要与腺苷酸环化酶活化偶联的特异性细胞表面受体来启动其生物反应。已经鉴定了CGRP受体并在几种组织和细胞中进行了药理学评估，基于药理学性质，这些受体被分成至少两个亚型，分别表示为CGRP1和CGRP2。在临床研究中，在偏头痛发作期间颈静脉中CGRP水平升高，偏头痛患者CGRP的唾液水平升高，并且CGRP本身已经显示引发偏头痛。在临床试验中，CGRP拮抗剂BIBN4096BS已被证明可有效治疗偏头痛的急性发作，并能预防在对照组中输注CGRP[8]。
CGRP的扩血管作用分为两种：非内皮依赖性和内皮依赖性。作用机制可能如下：①CGRP对血管的直接扩张作用；②通过激活钙离子介导的血管平滑肌细胞上的K +ATP通道来实现；③CGRP与平滑肌受体结合，通过腺苷酸环化酶的激活,细胞内第二信使cAMP浓度升高，通过其介导而发生作用，同时cAMP升高程度与血管扩张反应强弱密切相关；④可能与CGRP能维持细胞内Ca2+稳定和降低细胞膜Ca2+通透性有关；⑤CGRP还可通过与内皮细胞上的特异性受体结合来增加细胞内cAMP，磷酸化蛋白激酶，激活内皮型NOS(endothelialNOS, eNOS)，引起细胞内一氧化氮增加，由内皮细胞产生的一氧化氮直接穿过细胞膜活化平滑肌内可溶性鸟苷酸环化酶(GC)，通过环磷酸鸟苷(cGMP)途径活化蛋白激酶G(PKG)，蛋白激酶G可作用于Ca2+ATP酶以减少细胞内游离钙离子，进而引起平滑肌舒张[9]。
1.2 Ubrogepant的概述
1.2.1 Ubrogepant名称及其分子式、结构式
Ubrogepant的中文名称：（3S）N [（3S，5S，6R）6甲基2氧代5苯基1（2,2,2三氟乙基）哌啶3基] 2氧代螺[1H吡咯并[2,3b]吡啶 3,65,7二氢环戊二烯并[b]吡啶] 3甲酰胺
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