氨解法合成磺胺甲噁唑的工艺研究(附件)
目的 探讨对磺胺甲噁唑的合成工艺中各因素对其影响，研究不同方案下磺胺甲噁唑的纯度和产率情况。方法 以磺胺甲噁唑的纯度和产率为指标，就反应温度、时间、氨比采用单因素实验设计法确定磺胺甲噁唑合成的最佳工艺条件。通过UltiMate 3000高效液相色谱仪测定计算其纯度和产率。结论 通氨时间为3 h是中间体产率最高；氨解最优工艺条件180℃，反应时间6 h，原料摩尔比（3-氨基-5-甲基异噁唑氨水）110。优化工艺条件下磺胺甲噁唑产率≥85.6%，纯度≥96.6%。关键词 磺胺甲噁唑，氨解，3-氨基-5-甲基异噁唑，合成工艺
目 录
1 绪论 1
1.1 磺胺甲噁唑的性质 1
1.2 磺胺甲噁唑的应用 1
1.3 磺胺甲噁唑的合成工艺 1
1.4 研究目的与实验内容 4
2 实验部分 4
2.1 仪器与试剂 4
2.2 实验步骤 5
2.3 含量测定 7
3 结果与讨论 8
3.1 5甲基异噁唑3甲酰胺的合成 8
3.2 3氨基5甲基异噁唑的合成 8
3.3 磺胺甲基异噁唑的合成 11
结论 14
致谢 15
参考文献 16
1 绪论
1.1 磺胺甲噁唑的性质
磺胺甲噁唑[1]（新诺明，sulfamethoxazole），化学名为N(5甲基3异噁唑基)4氨基苯磺酰胺（N（5methyl3isoxazolyl）sulfanilamide），简称SMZ，分子式为C10H11N3O3S，分子量253.27。Sulfamethoxazole为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。Mp. 168~172℃。在水中几乎不溶，易溶于稀盐酸、氢氧化钠溶液或氨溶液。
化学结构如图1。
图1 磺胺甲噁唑的化学结构式
1.2 磺胺甲噁唑的应用
对氨基苯磺酰胺作为磺胺类药物的母体于1908年就被合成，但当时仅用于合成偶氮染料。直到1932年发现百浪多息能抑制链球菌和葡萄球菌，开启了化学治疗的新纪元。
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药物能竞争性抑制对氨基苯甲酸（PABA），干扰细菌的酶系统对PABA的利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸是微生物生长的必须物质。随着近年来抗生素及其它抗菌类药物的大量研发，磺胺类抗菌药的使用已在减少，但磺胺增效剂的发现及其口服易吸收、使用方便、价格低廉等优点仍使其在抗菌药中占一席之地。
SMZ于1962年研发上市，半衰期为11 h，抗菌谱广，抗菌作用较强，对大多数革兰氏阳性及阴性菌有抑菌作用。现在多与磺胺增效剂甲氧苄啶（trimethoprim,TMP）合用，将SMZ与TMP按5:1比例配伍，制成复方磺胺甲噁唑，其抗菌作用可增强数倍，抗菌谱也有所扩大。使用于呼吸系统、消化系统、泌尿系统和软组织等感染。临床用于流行性脑膜炎、泌尿道感染、中耳炎、呼道感染、支原体感染和伤寒等[2]。吸收与代谢均较慢，半衰期较长。
1.3 磺胺甲噁唑的合成工艺
目前有报道的磺胺甲噁唑合成工艺路线主要有磺胺钠盐法[3]和苯氯法。
1.3.1 磺胺钠盐法
合成路线如图2。
图2 磺胺钠盐法合成路线
磺胺钠盐是合成其它磺胺类药物的原料，其工业合成方法已成熟，所以本合成路线的关键在于3氯5甲基异噁唑的制备。合成3氯5甲基异噁唑时硝基物中间体易分解爆炸，合成磺胺甲噁唑时，异噁唑的3位反应活性低，且在强碱条件下异噁唑环容易开环，因此这条路线工业生产受限。
1.3.2 苯磺酰氯法
合成路线如图3。
图3 苯磺酰氯法合成路线
此合成路线的关键在于3氨基5甲基异噁唑的合成及缩合反应条件的控制。3氨基5甲基异噁唑的可以丁烯腈、丁炔腈、乙酰乙腈及草酸二甲酯或草酸二乙酯为原料，前三者收率都可达70％以上，但存在原料供应问题。所以以草酸二乙酯为原料，经缩合、羟胺闭环和氨解得到5甲基异噁唑3酰胺，再经Hofmann降解的合成路线，尽管路线较长，收率相对较低，仍是工业上合成3氨基5甲基异噁唑的主要合成路线。
1.4 研究目的与实验内容
1.4.1 研究目的
磺胺甲噁唑是常用的磺胺类药物，现有的合成工艺具有合成路线过长，原料利用率低，三废处理繁琐等问题，因此本课题对合成工艺进行改进，用氨解法合成磺胺甲噁唑，提高合成反应收率、降低污染、减少成本，同时对现有的部分合成路线进行优化，使其有利于企业生产。
氨解法的工艺已经较为成熟，且铜、钯[4,5]等高效催化剂的发现及使用条件也已较为清晰，理论上用于磺胺甲噁唑的合成是可行的。该反应无副产物，只需研究反应条件对原料转化率的影响，且反应物污染小，易于处理，具有很高的企业生产研究价值。
本课题来源于企业横向合作。磺胺甲噁唑是磺胺类药物的一种，整个课题考察草酸二甲酯合成3氨基5甲基异噁唑的合成条件，对氯苯磺酰氯与甲基异恶唑的偶联、氨解工艺，考察反应温度、压力等对反应的影响，研究反应过程的动力学，通过液相色谱、薄层色谱、傅里叶变换红外光谱仪等分析手段对反应过程进行跟踪考察，分析主成分含量，并对副反应及杂质进行定性分析。
1.4.2 实验内容
通过对经典氨解理论的理解，将氨解技术运用到本次课题研究，从而寻找合成磺胺甲基异噁唑的工艺要点，优化反应条件，达到提高收率，增强市场竞争力的目的。
对已有的工艺进行重现并优化反应条件，研究影响收率的关键因素。通过总结文献报道的反应工艺优缺点，将性质活泼的对氯苯磺酰氯制取后直接溶于二氯甲烷中与3氨基5甲基异噁唑进行偶联，然后以实验室微型高压釜进行氨解实验，准备选取浓氨水作氨解剂，兼作溶剂，调节氨水用量，找到合适的配料比；研究温度对本反应的影响，选取合适的反应温度；跟踪反应进程，研究时间对氨解过程影响。
2 实验部分
目 录
1 绪论 1
1.1 磺胺甲噁唑的性质 1
1.2 磺胺甲噁唑的应用 1
1.3 磺胺甲噁唑的合成工艺 1
1.4 研究目的与实验内容 4
2 实验部分 4
2.1 仪器与试剂 4
2.2 实验步骤 5
2.3 含量测定 7
3 结果与讨论 8
3.1 5甲基异噁唑3甲酰胺的合成 8
3.2 3氨基5甲基异噁唑的合成 8
3.3 磺胺甲基异噁唑的合成 11
结论 14
致谢 15
参考文献 16
1 绪论
1.1 磺胺甲噁唑的性质
磺胺甲噁唑[1]（新诺明，sulfamethoxazole），化学名为N(5甲基3异噁唑基)4氨基苯磺酰胺（N（5methyl3isoxazolyl）sulfanilamide），简称SMZ，分子式为C10H11N3O3S，分子量253.27。Sulfamethoxazole为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。Mp. 168~172℃。在水中几乎不溶，易溶于稀盐酸、氢氧化钠溶液或氨溶液。
化学结构如图1。
图1 磺胺甲噁唑的化学结构式
1.2 磺胺甲噁唑的应用
对氨基苯磺酰胺作为磺胺类药物的母体于1908年就被合成，但当时仅用于合成偶氮染料。直到1932年发现百浪多息能抑制链球菌和葡萄球菌，开启了化学治疗的新纪元。
磺胺类 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
药物能竞争性抑制对氨基苯甲酸（PABA），干扰细菌的酶系统对PABA的利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸是微生物生长的必须物质。随着近年来抗生素及其它抗菌类药物的大量研发，磺胺类抗菌药的使用已在减少，但磺胺增效剂的发现及其口服易吸收、使用方便、价格低廉等优点仍使其在抗菌药中占一席之地。
SMZ于1962年研发上市，半衰期为11 h，抗菌谱广，抗菌作用较强，对大多数革兰氏阳性及阴性菌有抑菌作用。现在多与磺胺增效剂甲氧苄啶（trimethoprim,TMP）合用，将SMZ与TMP按5:1比例配伍，制成复方磺胺甲噁唑，其抗菌作用可增强数倍，抗菌谱也有所扩大。使用于呼吸系统、消化系统、泌尿系统和软组织等感染。临床用于流行性脑膜炎、泌尿道感染、中耳炎、呼道感染、支原体感染和伤寒等[2]。吸收与代谢均较慢，半衰期较长。
1.3 磺胺甲噁唑的合成工艺
目前有报道的磺胺甲噁唑合成工艺路线主要有磺胺钠盐法[3]和苯氯法。
1.3.1 磺胺钠盐法
合成路线如图2。
图2 磺胺钠盐法合成路线
磺胺钠盐是合成其它磺胺类药物的原料，其工业合成方法已成熟，所以本合成路线的关键在于3氯5甲基异噁唑的制备。合成3氯5甲基异噁唑时硝基物中间体易分解爆炸，合成磺胺甲噁唑时，异噁唑的3位反应活性低，且在强碱条件下异噁唑环容易开环，因此这条路线工业生产受限。
1.3.2 苯磺酰氯法
合成路线如图3。
图3 苯磺酰氯法合成路线
此合成路线的关键在于3氨基5甲基异噁唑的合成及缩合反应条件的控制。3氨基5甲基异噁唑的可以丁烯腈、丁炔腈、乙酰乙腈及草酸二甲酯或草酸二乙酯为原料，前三者收率都可达70％以上，但存在原料供应问题。所以以草酸二乙酯为原料，经缩合、羟胺闭环和氨解得到5甲基异噁唑3酰胺，再经Hofmann降解的合成路线，尽管路线较长，收率相对较低，仍是工业上合成3氨基5甲基异噁唑的主要合成路线。
1.4 研究目的与实验内容
1.4.1 研究目的
磺胺甲噁唑是常用的磺胺类药物，现有的合成工艺具有合成路线过长，原料利用率低，三废处理繁琐等问题，因此本课题对合成工艺进行改进，用氨解法合成磺胺甲噁唑，提高合成反应收率、降低污染、减少成本，同时对现有的部分合成路线进行优化，使其有利于企业生产。
氨解法的工艺已经较为成熟，且铜、钯[4,5]等高效催化剂的发现及使用条件也已较为清晰，理论上用于磺胺甲噁唑的合成是可行的。该反应无副产物，只需研究反应条件对原料转化率的影响，且反应物污染小，易于处理，具有很高的企业生产研究价值。
本课题来源于企业横向合作。磺胺甲噁唑是磺胺类药物的一种，整个课题考察草酸二甲酯合成3氨基5甲基异噁唑的合成条件，对氯苯磺酰氯与甲基异恶唑的偶联、氨解工艺，考察反应温度、压力等对反应的影响，研究反应过程的动力学，通过液相色谱、薄层色谱、傅里叶变换红外光谱仪等分析手段对反应过程进行跟踪考察，分析主成分含量，并对副反应及杂质进行定性分析。
1.4.2 实验内容
通过对经典氨解理论的理解，将氨解技术运用到本次课题研究，从而寻找合成磺胺甲基异噁唑的工艺要点，优化反应条件，达到提高收率，增强市场竞争力的目的。
对已有的工艺进行重现并优化反应条件，研究影响收率的关键因素。通过总结文献报道的反应工艺优缺点，将性质活泼的对氯苯磺酰氯制取后直接溶于二氯甲烷中与3氨基5甲基异噁唑进行偶联，然后以实验室微型高压釜进行氨解实验，准备选取浓氨水作氨解剂，兼作溶剂，调节氨水用量，找到合适的配料比；研究温度对本反应的影响，选取合适的反应温度；跟踪反应进程，研究时间对氨解过程影响。
2 实验部分
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