响应面法优化丹参配方颗粒的提取工艺研究(附件)
本人签名： 日期：摘 要丹参配方颗粒是对丹参饮片进行剂型改革而制成的。丹参具有强心、抗血栓形成、改善微循环等功效，主要用于治疗心血管疾病。丹参配方颗粒相比其饮片更有剂量准确且服用方便等特点，但各企业间生产丹参配方颗粒的工艺不一致，导致有效成分的含量差异明显，因此我们需要对其生产工艺进行研究。在丹参配方颗粒的生产工艺过程中，提取工艺较为关键，所以本文就提取工艺进行研究。采用单因素试验结合响应面试验法，优选出丹参配方颗粒的提取工艺条件，以丹酚酸B含量、出膏率为评价指标，考察提取时间、加水量、提取次数等因素对提取工艺的影响。优选的提取工艺为14倍量水，煎煮提取2次，每次90 min，丹酚酸B含量可达44.47 mg/g，出膏率为46.58%。在确定的工艺条件下进行验证试验，响应面试验设计法用于丹参配方颗粒提取工艺的优选是可行的，数学模型的预测值与试验观察值相符，结果表明该工艺合理稳定、准确、重复性好，更为工业化生产奠定了基础。 目 录
1 引言
1.1 配方颗粒的概述 1
1.2 课题的意义 2
1.3 响应面法在优化中药提取工艺中的应用 2
1.4 主要原料药丹参的研究概况 3
2 实验部分
2.1 评价指标的测定 6
2.1.1 仪器与试药 6
2.1.2 方法 6
2.1.3 丹酚酸B的含量测定 6
2.1.4 丹酚酸B含量计算 9
2.1.5 出膏率的测定 10
2.1.6 综合评分 10
2.2 单因素试验及结果 10
2.2.1 加水倍量考察 10
2.2.2 提取时间考察 11
2.2.3 提取次数考察 11
2.3 响应面分析法优化丹参配方颗粒的提取工艺 12
2.3.1 响应面试验设计方案与实验结果 12
2.3.2 模型的建立及显著性检验 13
2.3.3 提取工艺的响应面分析及优化 14
2.3.4 验证试验 16
讨论与结论
1
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: %3^5`1^9`1^6^0`7^2#
察 11
2.2.3 提取次数考察 11
2.3 响应面分析法优化丹参配方颗粒的提取工艺 12
2.3.1 响应面试验设计方案与实验结果 12
2.3.2 模型的建立及显著性检验 13
2.3.3 提取工艺的响应面分析及优化 14
2.3.4 验证试验 16
讨论与结论
1 讨论 17
2 结论 17
参考文献 19
致谢 21
附录 22
1 引言
1.1 配方颗粒的概述
几千年来，汤剂作为中药的主要服用方式，其基础是中药饮片。然而随着社会发展和时代的进步，传统散包装的中药饮片已跟不上时代的发展步伐，汤剂逐渐被人们所淘汰，已经很难适应现代社会简便及快节奏的生活方式。中药配方颗粒的出现，既满足了时代变化的需求，又满足了临床应用的需求。
中药配方颗粒是指将中药饮片经水提取浓缩，制成一定规格，供中医临床配方使用的颗粒剂，其又称免煎中药、单味中药浓缩颗粒[1]。中药配方颗粒作为对传统中药饮片的一种有效补充，不仅保留了中药饮片的药性功效，而且相比传统的中药饮片更有剂量准确、使用方便、卫生和贮存方便等特点。
中药配方颗粒是一种适应时代变化、市场需求的产品。早在20世纪80年代，日本是最先提出浓缩颗粒的国家，在中药饮片的改进过程中，进行多次研究、探索，最终在其开发与研究方面取得了令人瞩目的成就。20世纪90年代，韩国开始研发、生产及使用中药浓缩颗粒剂，现已发展至300多个种类，并将其列入国家健康保险用药范围内。在我国，20世纪60年代就有学者提出了一些关于配方颗粒的设想，在1993 年，江苏天江和广东一方两家制药厂开始探索研究由国家中医药管理局组织的科研项目“中药免煎饮片”[2]，这才真正开始了中药配方颗粒的研发工作。
在2001年，国家食品药品监督管理局将“中药免煎饮片”等一系列产品统一命名为“中药配方颗粒”，正式将其列入到中药饮片管理范畴中。在规范这一新剂型的名称时，同时也对中药配方颗粒的质量标准体系研究提出了技术要求。江阴天江药业作为全国首家中药饮片改革的试点单位，现已完成16项国家科研课题和40余项省级科研课题[3,4]。现由国家食品药品监督管理局指定的6家企业，他们作为中药饮片改革试点单位，主要研制和生产中药配方颗粒。全国20 多个省市的300多家医院已经采纳并使用，国外也有20 多个国家和地区在试用阶段，部分地区现已将配方颗粒纳入基本医疗保险和工伤保险药品目录[57]。累计已有近亿人使用，并取得了良好的治疗效果。
中药配方颗粒已经通过全国的部分临床单位，进行了大规模病例的推广，并且获得了大多数医务工作者和患者及家属的认可。此外，传统中医学基础中，辨证论治、随证加减的核心思想与文化在中药配方颗粒中得以体现。中药配方颗粒与中医针灸一起作为中医学的代表项目，在各国产生了不同程度的反响[8]。总的来说，中药配方颗粒的出现为中药推向国际化市场打下了坚定的基础。
1.2 课题的意义
丹参配方颗粒是对丹参饮片进行剂型改革而制成的，将丹参饮片按一定工艺制成的颗粒剂制剂。丹参具有强心、抗栓、改善微循环等功效，主要用于治疗心血管疾病。
随着生活水平的提高及现代人不良的生活习惯，心血管疾病的发病率越来越高，已成为威胁人类健康最重要原因之一。根据《2014年中国心血管报告数据》显示，全国患有心血管疾病者约为2.9亿，并且死于心血管病的患者在城乡居民死亡总数中占第一，农村为44.8%，城市为41.9%，每5例死亡者其中就有2例因为心血管病而死。全国疾病监测系统20042011年死因监测数据显示，全国各类地区35岁以上人群缺血性心脏病（IHD）标化死亡率均呈明显上升趋势， 男性IHD死亡率的年增长率为5.00%，女性为3.65%。农村居民IHD死亡率上升速度较快， 农
村男性、 女性居民IHD标化死亡率均由2004年的低于城市居民上升为2011年的高于城市居民[9]。因此防治心血管疾病极其重要，我们有必要对防治心血管疾病的药物进行全方面的研究，有效控制疾病的发病率，使之更好地发挥疗效。
根据调查研究，由原始饮片煎煮的汤药越来越不被大多数人所喜欢，各地中药饮片产量正以每年14%~28% 的速度减少[10]。因此，国家中药管理局决定对原始饮片进行剂型改革，即改革剂型为中药配方颗粒。丹参作为传统常用药物之一，并且临床应用广泛，因此将丹参饮片进行剂型改革成丹参配方颗粒，适应现代人快节奏的生活方式。本文将丹参饮片制成丹参配方颗粒，对其生产过程中提取工艺进行研究，通过响应面试验法对该提取工艺参数进行优选，得到最佳提取条件，以此来提高丹参配方颗粒的质量，使之能够更好地发挥药效，占有更多的市场份额，获得更大的经济效益。
1.3 响应面法在优化中药提取工艺中的应用
响应面分析法是由一组数学和统计学方法组成，通过选择合适的试验设计方法进行实验，并得到一定数据，然后采用多元二次回归方程来拟合因素与响应值之间的函数关系。在试验过程中可用于表达一个或多个响应值与几种因素之间的关系，确定各因素之间的相互作用对非独立变量的影响，建立相应的数学模型，精确地表述因素和响应值之间的关系，同时可根据数学模型控制响应值，选择不同的试验参数，通过对过程的回归拟合和等高线及响应曲面的绘制，可灵活地计算出相应的各因素水
1 引言
1.1 配方颗粒的概述 1
1.2 课题的意义 2
1.3 响应面法在优化中药提取工艺中的应用 2
1.4 主要原料药丹参的研究概况 3
2 实验部分
2.1 评价指标的测定 6
2.1.1 仪器与试药 6
2.1.2 方法 6
2.1.3 丹酚酸B的含量测定 6
2.1.4 丹酚酸B含量计算 9
2.1.5 出膏率的测定 10
2.1.6 综合评分 10
2.2 单因素试验及结果 10
2.2.1 加水倍量考察 10
2.2.2 提取时间考察 11
2.2.3 提取次数考察 11
2.3 响应面分析法优化丹参配方颗粒的提取工艺 12
2.3.1 响应面试验设计方案与实验结果 12
2.3.2 模型的建立及显著性检验 13
2.3.3 提取工艺的响应面分析及优化 14
2.3.4 验证试验 16
讨论与结论
1
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: %3^5`1^9`1^6^0`7^2#
察 11
2.2.3 提取次数考察 11
2.3 响应面分析法优化丹参配方颗粒的提取工艺 12
2.3.1 响应面试验设计方案与实验结果 12
2.3.2 模型的建立及显著性检验 13
2.3.3 提取工艺的响应面分析及优化 14
2.3.4 验证试验 16
讨论与结论
1 讨论 17
2 结论 17
参考文献 19
致谢 21
附录 22
1 引言
1.1 配方颗粒的概述
几千年来，汤剂作为中药的主要服用方式，其基础是中药饮片。然而随着社会发展和时代的进步，传统散包装的中药饮片已跟不上时代的发展步伐，汤剂逐渐被人们所淘汰，已经很难适应现代社会简便及快节奏的生活方式。中药配方颗粒的出现，既满足了时代变化的需求，又满足了临床应用的需求。
中药配方颗粒是指将中药饮片经水提取浓缩，制成一定规格，供中医临床配方使用的颗粒剂，其又称免煎中药、单味中药浓缩颗粒[1]。中药配方颗粒作为对传统中药饮片的一种有效补充，不仅保留了中药饮片的药性功效，而且相比传统的中药饮片更有剂量准确、使用方便、卫生和贮存方便等特点。
中药配方颗粒是一种适应时代变化、市场需求的产品。早在20世纪80年代，日本是最先提出浓缩颗粒的国家，在中药饮片的改进过程中，进行多次研究、探索，最终在其开发与研究方面取得了令人瞩目的成就。20世纪90年代，韩国开始研发、生产及使用中药浓缩颗粒剂，现已发展至300多个种类，并将其列入国家健康保险用药范围内。在我国，20世纪60年代就有学者提出了一些关于配方颗粒的设想，在1993 年，江苏天江和广东一方两家制药厂开始探索研究由国家中医药管理局组织的科研项目“中药免煎饮片”[2]，这才真正开始了中药配方颗粒的研发工作。
在2001年，国家食品药品监督管理局将“中药免煎饮片”等一系列产品统一命名为“中药配方颗粒”，正式将其列入到中药饮片管理范畴中。在规范这一新剂型的名称时，同时也对中药配方颗粒的质量标准体系研究提出了技术要求。江阴天江药业作为全国首家中药饮片改革的试点单位，现已完成16项国家科研课题和40余项省级科研课题[3,4]。现由国家食品药品监督管理局指定的6家企业，他们作为中药饮片改革试点单位，主要研制和生产中药配方颗粒。全国20 多个省市的300多家医院已经采纳并使用，国外也有20 多个国家和地区在试用阶段，部分地区现已将配方颗粒纳入基本医疗保险和工伤保险药品目录[57]。累计已有近亿人使用，并取得了良好的治疗效果。
中药配方颗粒已经通过全国的部分临床单位，进行了大规模病例的推广，并且获得了大多数医务工作者和患者及家属的认可。此外，传统中医学基础中，辨证论治、随证加减的核心思想与文化在中药配方颗粒中得以体现。中药配方颗粒与中医针灸一起作为中医学的代表项目，在各国产生了不同程度的反响[8]。总的来说，中药配方颗粒的出现为中药推向国际化市场打下了坚定的基础。
1.2 课题的意义
丹参配方颗粒是对丹参饮片进行剂型改革而制成的，将丹参饮片按一定工艺制成的颗粒剂制剂。丹参具有强心、抗栓、改善微循环等功效，主要用于治疗心血管疾病。
随着生活水平的提高及现代人不良的生活习惯，心血管疾病的发病率越来越高，已成为威胁人类健康最重要原因之一。根据《2014年中国心血管报告数据》显示，全国患有心血管疾病者约为2.9亿，并且死于心血管病的患者在城乡居民死亡总数中占第一，农村为44.8%，城市为41.9%，每5例死亡者其中就有2例因为心血管病而死。全国疾病监测系统20042011年死因监测数据显示，全国各类地区35岁以上人群缺血性心脏病（IHD）标化死亡率均呈明显上升趋势， 男性IHD死亡率的年增长率为5.00%，女性为3.65%。农村居民IHD死亡率上升速度较快， 农
村男性、 女性居民IHD标化死亡率均由2004年的低于城市居民上升为2011年的高于城市居民[9]。因此防治心血管疾病极其重要，我们有必要对防治心血管疾病的药物进行全方面的研究，有效控制疾病的发病率，使之更好地发挥疗效。
根据调查研究，由原始饮片煎煮的汤药越来越不被大多数人所喜欢，各地中药饮片产量正以每年14%~28% 的速度减少[10]。因此，国家中药管理局决定对原始饮片进行剂型改革，即改革剂型为中药配方颗粒。丹参作为传统常用药物之一，并且临床应用广泛，因此将丹参饮片进行剂型改革成丹参配方颗粒，适应现代人快节奏的生活方式。本文将丹参饮片制成丹参配方颗粒，对其生产过程中提取工艺进行研究，通过响应面试验法对该提取工艺参数进行优选，得到最佳提取条件，以此来提高丹参配方颗粒的质量，使之能够更好地发挥药效，占有更多的市场份额，获得更大的经济效益。
1.3 响应面法在优化中药提取工艺中的应用
响应面分析法是由一组数学和统计学方法组成，通过选择合适的试验设计方法进行实验，并得到一定数据，然后采用多元二次回归方程来拟合因素与响应值之间的函数关系。在试验过程中可用于表达一个或多个响应值与几种因素之间的关系，确定各因素之间的相互作用对非独立变量的影响，建立相应的数学模型，精确地表述因素和响应值之间的关系，同时可根据数学模型控制响应值，选择不同的试验参数，通过对过程的回归拟合和等高线及响应曲面的绘制，可灵活地计算出相应的各因素水
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