磺胺脒合成工艺的研究
目录
1 引言 1
1.1 磺胺脒简介 1
1.2 磺胺脒合成工艺路线 1
1.3 选题背景及研究内容、目的 3
2 由对氨基苯磺酰胺合成磺胺脒的工艺研究 4
2.1 实验部分 4
2.2 分析方法 5
2.3 结果与讨论 6
2.4 结论 11
3 从氯苯合成磺胺脒的合成工艺研究 11
3.1 实验部分 11
3.2 分析方法 12
3.3 实验结果及分析 12
3.4 结论 14
结论 15
致谢 16
参考文献 17
1 引言
磺胺类药是最早的人工合成的并用于临床的化学药品，使用仅次于抗生素，该类药品具有稳定便捷、价格便宜的优点，不过极易产生耐药性，并且不良反应也比较多。就其发展历程而言，首次使用百浪多息治疗链球菌败血症的成功，促使了磺胺这一早已合成过的化合物得以重新被人们认识，开启了磺胺药物治疗的先河，随之各类磺胺衍生物被制出，像磺胺嘧啶、磺胺噻唑等，使磺胺家族更加庞大了。目前使用最多的是磺胺嘧啶，而磺胺脒作为合成磺胺嘧啶的重要原料，每年需求量仍稳定，故本文对磺胺脒的合成工艺进行研究，旨在优化其工艺条件，达到降低成本、提高产率及纯度的目的。[1-2]
1.1 磺胺脒简介
磺胺脒，英文名：Sulphaguanidine，又名磺胺胍、对氨基苯磺酰胍等，分子式:C7H10N4O2S，分子量:214.2449，白色或微黄色结晶性粉末，易溶于丙酮、甲醇、稀无机酸，目前作为治疗麻风病的首选药物，及磺胺嘧啶的上游产物。[3]
1.2 磺胺脒合成 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
工艺路线
化学合成方法的确定来源于目标化合物的分子结构式，分析磺胺脒的结构式可知，主体是苯环，苯环对位分别是氨基和磺酰胺基，因此这两个基团成为突破口，就该基团的合成连接可有以下几种合成方法：
1.2.1 对硝基苯磺酰氯、盐酸胍的胍盐法
以盐酸胍、对硝基苯磺酰氯为原料，用40%氢氧化钠调节酸碱度维持在8-9之间，温度在50-60℃，盐酸胍与对硝基苯磺酰氯的配料比为0.1:0.113，反应结束后，将反应液冷却析出晶体，然后热水重结晶，得对硝基苯磺酰胍，之后将苯环上的硝基还原为氨基，将上一步所得溶于乙醇中，用铁粉作为还原剂，加热回流保温3个小时，碱化后趁热过滤，再将溶剂乙醇蒸发出来使对氨基苯磺酰胍析出，经脱色处理即得目标产物磺胺脒。反应方程式如下：
1.2.2 对乙酰氨基苯磺酰氯、硝酸胍的胍盐法[4]
在氢氧化钠存在的条件下，以对乙酰氨基苯磺酰氯和硝酸胍为原料，温度维持在50-60℃，反应结束后冷却析出晶体，得到对乙酰氨基苯磺酰胍，随后需将苯环上的乙酰氨基水解成氨基，用稀盐酸或者氢氧化钠作为水解剂都可，即得目标产物磺胺脒。这种方法的特点在于在反应的过程中保护了氨基，随后再水解还原，减少了杂质的形成，避免苯环上先前存在氨基的影响。反应过程方程式如下：
1.2.3 铵盐、双氰胺、磺胺法[5]
该方法以双氰胺、铵盐、对氨基苯磺酰胺为原料，首先双氰胺和氯化铵在185-225℃下加热至熔融态制得盐酸胍，反应维持半个小时左右，再在混合物中加入对氨基苯磺酰胺，并用碳酸钠维持碱性条件，使反应温度上升到190℃左右，在此温度下保温6个小时即可出锅，得到目标产物磺胺脒。这种方法操作简便，连续式反应，途中不需更换反应容器，减少误差，并且产品纯度较高。反应过程方程式如下：
1.2.4 对氯苯磺酰氯、硝酸胍、氨解法
该法以对氯苯磺酰氯、硝酸胍为原料，先将硝酸胍在氢氧化钠中释放出胍基，此处碱液可稍微过量，然后在冰浴条件下向碱化后的胍中滴加对氯苯磺酰氯的二氯已烷溶液，保持反应温度在10℃以下，反应四个小时后将反应液中的晶体分离出来，即对氯苯磺酰胍，随后将上一步的晶体在高压釜中加氨水进行氨解，反应结束后可得磺胺脒。反应历程如下：
但该法并非工厂化生产中所用的方法，而是一种目前尚在探索阶段的方法。本实验课题想就该方法的可行性进行探索。但依据现有理论，在氨解阶段效果可能不佳，因存在较多氨基，而氨基活性较强极易发生偶联，即存在胍上的氨基与氨解形成的苯环上的氨基连接起来，故所得的磺胺脒极有可能不是以单体形式存在。就该法而言，只是进行初步研究。试图寻找到一种合适的方法抑制其偶联。
1.2.5 微波强化合成磺胺脒[6]
印度的一篇文献曾报导过用微波技术强化合成磺胺脒这一新型方法，本课题稍作介绍。
该法以氨氰和磺胺为原料，用酸性氧化铝或黏土（KSF和K10)为催化剂，操作方法如下：将氰胺（0.5毫摩尔）和固体酸如蒙脱土、酸性氧化铝、硅胶G等（1.5g）放在25ml的烧杯中，用微波辐射每分钟一次，共4分钟。烧杯内温度控制在110-120℃。将烧杯从微波烤箱中取出后立刻记录温度。然后向反应混合液中加入磺胺类药物，用微波照射4分钟，每隔一分钟一次。随后将反应物冷却至室温，粗品溶于热水，用硅藻土过滤。滤液浓缩至干，粗品重结晶 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
脱水获得淡黄色固体。用此种方法得到的磺胺脒收率高且纯度也高。
此法环境友好，效率高，但国内并未用于工厂化生产。
1.3 选题背景及研究内容、目的
虽然新的抗菌药层出不穷，但磺胺药凭借它低廉的价格，广泛的抗菌谱而在临床应用中仍有使用，目前应用最多的是磺胺嘧啶，而磺胺脒作为它的原料，在工业上每年的需求量仍稳定，故对磺胺脒合成工艺的研究存在现实意义。
目前工厂上磺胺脒采用的是以对氨基苯磺酰胺为原料，经熔融缩合制得，已经比较成熟，本课题的研究目的主要是就其合成条件，优化其工艺，以求降低成本、提高产率及纯度，探索最优工艺。
就以对氯苯磺酰氯、硝酸胍、氨水为原料，先缩合后经氨解制磺胺脒这一合成途径而言，由于该种方法尚未成功，是一种新的合成思路，本课题的目的是对此法的可行性进行探究。
2 由对氨基苯磺酰胺合成磺胺脒的工艺研究
2.1 实验部分
2.1.1 实验仪器及药品
2.1.1.1 实验仪器
仪器名称 批号 生产厂家
DW调温电热器 201407 上海平环燃烧设备工程技术有限公司
ZNHW-II型电子节能控温仪 - 福州精科仪器仪表有限公司
ZF-20D暗箱式紫外分析仪 - 上海宝山顾村电光仪器厂
序号 反应时间（h） 对氨基苯磺酰胺（g） 硝酸胍（g） 反应温度（℃） 碱液量（ml） 产品重量（g) 产率（%) 纯度（%）
1 3 43.71 50.86 140-150 100 13.72 25.61 14.91
2 4 43.71 50.86 140-150 100 16.35 30.53 15.39
3 6 43.71 50.86 140-150 100 22.83 42.62 19.99
仪器名称 批号 生产厂家
致谢
在此论文完成之际，回顾整个毕业设计过程，首先感谢我的毕业设计指导老师李东老师，从开始的选题到中间问题的解决，再到初稿的定稿及后期的整理修改，他以耐心的教导、对实验严谨的态度以及处处为学生着想，在我们心里，他既有着老师的智慧、也有着家长的体贴，在实验过程中遇到的任何问题，他都能很认真的思考，尽快帮我们解决，在此非常感谢他的认真负责及事无巨细。
1 引言 1
1.1 磺胺脒简介 1
1.2 磺胺脒合成工艺路线 1
1.3 选题背景及研究内容、目的 3
2 由对氨基苯磺酰胺合成磺胺脒的工艺研究 4
2.1 实验部分 4
2.2 分析方法 5
2.3 结果与讨论 6
2.4 结论 11
3 从氯苯合成磺胺脒的合成工艺研究 11
3.1 实验部分 11
3.2 分析方法 12
3.3 实验结果及分析 12
3.4 结论 14
结论 15
致谢 16
参考文献 17
1 引言
磺胺类药是最早的人工合成的并用于临床的化学药品，使用仅次于抗生素，该类药品具有稳定便捷、价格便宜的优点，不过极易产生耐药性，并且不良反应也比较多。就其发展历程而言，首次使用百浪多息治疗链球菌败血症的成功，促使了磺胺这一早已合成过的化合物得以重新被人们认识，开启了磺胺药物治疗的先河，随之各类磺胺衍生物被制出，像磺胺嘧啶、磺胺噻唑等，使磺胺家族更加庞大了。目前使用最多的是磺胺嘧啶，而磺胺脒作为合成磺胺嘧啶的重要原料，每年需求量仍稳定，故本文对磺胺脒的合成工艺进行研究，旨在优化其工艺条件，达到降低成本、提高产率及纯度的目的。[1-2]
1.1 磺胺脒简介
磺胺脒，英文名：Sulphaguanidine，又名磺胺胍、对氨基苯磺酰胍等，分子式:C7H10N4O2S，分子量:214.2449，白色或微黄色结晶性粉末，易溶于丙酮、甲醇、稀无机酸，目前作为治疗麻风病的首选药物，及磺胺嘧啶的上游产物。[3]
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工艺路线
化学合成方法的确定来源于目标化合物的分子结构式，分析磺胺脒的结构式可知，主体是苯环，苯环对位分别是氨基和磺酰胺基，因此这两个基团成为突破口，就该基团的合成连接可有以下几种合成方法：
1.2.1 对硝基苯磺酰氯、盐酸胍的胍盐法
以盐酸胍、对硝基苯磺酰氯为原料，用40%氢氧化钠调节酸碱度维持在8-9之间，温度在50-60℃，盐酸胍与对硝基苯磺酰氯的配料比为0.1:0.113，反应结束后，将反应液冷却析出晶体，然后热水重结晶，得对硝基苯磺酰胍，之后将苯环上的硝基还原为氨基，将上一步所得溶于乙醇中，用铁粉作为还原剂，加热回流保温3个小时，碱化后趁热过滤，再将溶剂乙醇蒸发出来使对氨基苯磺酰胍析出，经脱色处理即得目标产物磺胺脒。反应方程式如下：
1.2.2 对乙酰氨基苯磺酰氯、硝酸胍的胍盐法[4]
在氢氧化钠存在的条件下，以对乙酰氨基苯磺酰氯和硝酸胍为原料，温度维持在50-60℃，反应结束后冷却析出晶体，得到对乙酰氨基苯磺酰胍，随后需将苯环上的乙酰氨基水解成氨基，用稀盐酸或者氢氧化钠作为水解剂都可，即得目标产物磺胺脒。这种方法的特点在于在反应的过程中保护了氨基，随后再水解还原，减少了杂质的形成，避免苯环上先前存在氨基的影响。反应过程方程式如下：
1.2.3 铵盐、双氰胺、磺胺法[5]
该方法以双氰胺、铵盐、对氨基苯磺酰胺为原料，首先双氰胺和氯化铵在185-225℃下加热至熔融态制得盐酸胍，反应维持半个小时左右，再在混合物中加入对氨基苯磺酰胺，并用碳酸钠维持碱性条件，使反应温度上升到190℃左右，在此温度下保温6个小时即可出锅，得到目标产物磺胺脒。这种方法操作简便，连续式反应，途中不需更换反应容器，减少误差，并且产品纯度较高。反应过程方程式如下：
1.2.4 对氯苯磺酰氯、硝酸胍、氨解法
该法以对氯苯磺酰氯、硝酸胍为原料，先将硝酸胍在氢氧化钠中释放出胍基，此处碱液可稍微过量，然后在冰浴条件下向碱化后的胍中滴加对氯苯磺酰氯的二氯已烷溶液，保持反应温度在10℃以下，反应四个小时后将反应液中的晶体分离出来，即对氯苯磺酰胍，随后将上一步的晶体在高压釜中加氨水进行氨解，反应结束后可得磺胺脒。反应历程如下：
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印度的一篇文献曾报导过用微波技术强化合成磺胺脒这一新型方法，本课题稍作介绍。
该法以氨氰和磺胺为原料，用酸性氧化铝或黏土（KSF和K10)为催化剂，操作方法如下：将氰胺（0.5毫摩尔）和固体酸如蒙脱土、酸性氧化铝、硅胶G等（1.5g）放在25ml的烧杯中，用微波辐射每分钟一次，共4分钟。烧杯内温度控制在110-120℃。将烧杯从微波烤箱中取出后立刻记录温度。然后向反应混合液中加入磺胺类药物，用微波照射4分钟，每隔一分钟一次。随后将反应物冷却至室温，粗品溶于热水，用硅藻土过滤。滤液浓缩至干，粗品重结晶 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
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1.3 选题背景及研究内容、目的
虽然新的抗菌药层出不穷，但磺胺药凭借它低廉的价格，广泛的抗菌谱而在临床应用中仍有使用，目前应用最多的是磺胺嘧啶，而磺胺脒作为它的原料，在工业上每年的需求量仍稳定，故对磺胺脒合成工艺的研究存在现实意义。
目前工厂上磺胺脒采用的是以对氨基苯磺酰胺为原料，经熔融缩合制得，已经比较成熟，本课题的研究目的主要是就其合成条件，优化其工艺，以求降低成本、提高产率及纯度，探索最优工艺。
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2 由对氨基苯磺酰胺合成磺胺脒的工艺研究
2.1 实验部分
2.1.1 实验仪器及药品
2.1.1.1 实验仪器
仪器名称 批号 生产厂家
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序号 反应时间（h） 对氨基苯磺酰胺（g） 硝酸胍（g） 反应温度（℃） 碱液量（ml） 产品重量（g) 产率（%) 纯度（%）
1 3 43.71 50.86 140-150 100 13.72 25.61 14.91
2 4 43.71 50.86 140-150 100 16.35 30.53 15.39
3 6 43.71 50.86 140-150 100 22.83 42.62 19.99
仪器名称 批号 生产厂家
致谢
在此论文完成之际，回顾整个毕业设计过程，首先感谢我的毕业设计指导老师李东老师，从开始的选题到中间问题的解决，再到初稿的定稿及后期的整理修改，他以耐心的教导、对实验严谨的态度以及处处为学生着想，在我们心里，他既有着老师的智慧、也有着家长的体贴，在实验过程中遇到的任何问题，他都能很认真的思考，尽快帮我们解决，在此非常感谢他的认真负责及事无巨细。
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