槐角苷醚化衍生物的制备工艺研究(附件)
摘 要 槐角苷，异黄酮类化合物，在中药槐角中占据较大的比重，药用价值很强，在防治癌症、骨质疏松症和妇女绝经症等颇具疗效。但是槐角苷有一个不足之处就是，在临床应用的时候，它的水溶性和脂溶性比较差，所以相对而言，它的药理活性就不是很高。当然，对于槐角苷的研究亦是屡见不鲜，对槐角苷修饰的研究也比较多，但大多都是关于染料木素的，在对其衍生物的修饰上还需要进一步的去完善和研究。因此，本文将槐角苷与间三氟甲基苯甲酰氯﹑肉桂酸﹑1,2-二溴乙烷﹑苄氯﹑肌氨酸﹑溴代庚烷﹑乙酰水杨酸﹑醋酐﹑对三氟甲基苯甲酰氯﹑苯甲酰氯进行酯化和醚化反应，以期得到一系列更加具有药理活性，水溶性和脂溶性更高的衍生物。目 录
1 绪论
1.1 槐角概述1
1.2 槐角化学成分2
1.2.1黄酮及异黄酮类 2
1.2.2三萜皂苷类 3
1.2.3氨基酸 3
1.2.4磷脂类 3
1.2.5生物碱 3
1.3 异黄酮类结构修饰3
1.3.1异黄酮醚化结构修饰 4
1.3.2异黄酮酯化结构修饰 4
1.3.3异黄酮卤化结构修饰 4
1.4 本课题主要研究内容 5
2材料与实验设计
2.1 实验材料6
2.1.1 实验仪器 6
2.1.2 实验药品 6
2.1.3 实验试剂 6
2.2 实验方法 7
3 实验结果分析
3.1 醚化修饰的槐角苷衍生物的合成路线 8
3.2 化合物的制备 8
3.2.1 2,4,4′,6四羟基脱氧安息香(3)的制备 8
3.2.2 槐角苷(4)的制备 9
3.2.3 化合物 4a 与 4b 的制备 9
3.2.4 化合物 4c 的制备 10
3.2.5 化合物 4d 与 4e 的制备 10
3.2.6 化合物 4f 的制备 11
3.2.7 化合物 4g 与 4h 的制备 12
3.2.8 化合物 4i 的制备13
3.2.9 化合
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4)的制备 9
3.2.3 化合物 4a 与 4b 的制备 9
3.2.4 化合物 4c 的制备 10
3.2.5 化合物 4d 与 4e 的制备 10
3.2.6 化合物 4f 的制备 11
3.2.7 化合物 4g 与 4h 的制备 12
3.2.8 化合物 4i 的制备13
3.2.9 化合物 4j 的制备13
3.2.10 化合物 4k 的制备 14
3.2.11 化合物 4l 的制备 14
3.2.12 化合物 4m 的制备15
3.2.13 化合物 4n 与 4o 的制备 16
3.2.14 化合物 4p 的制备 16
结论 18
参考文献 19
致 谢 21
1 绪论
1.1 槐角概述
槐角 (Fructus Sophorae) ，又名槐实、槐子、槐豆、槐连灯、九连灯等，为豆科(Leguminosae) 植物槐 (S. japonica L.) 的果实，用药历史悠久。槐角具有具有清热泻火、凉血止血的功效。中药单体的研究,特别是在研究中药单体的新陈代谢,吸引了国内外越来越多的关注。槐角苷转化为染料木素的速率影响槐角苷的活性，到现在为止，没有对于槐角苷和它的代谢物的药动学研究。所以,槐角苷和能代谢产物的药代动力学研究,以更好地理解槐角的机制和临床疗效。动物实验显示，槐角苷对治疗心血管和骨质疏松疾病有可靠的临床基础[15]。
现代医学研究发现槐角所含的各类化合物有很多方面的药理作用，很早就发现槐角具有明显的降谷丙转氨酶作用、抗生育作用和抗肿瘤作用。随着分离手段的提高，已从槐角中分离出多种组分，其具体的作用表现在：①异黄酮类化合物：该类化合物结构与己烯雌酚相似，具有雌激素样活性，对骨质疏松、癌症等疑难病症有较好的预防和治疗效果， 目前这类化合物已成为国际上研究和开发的热点。从槐角中提取的染料木素是一种天然的酪氨酸激酶抑制剂，为异黄酮类物质中活性功能最高的一种，具有雌激素样作用、抗癌性、抗繁殖性、抗菌、降血脂、抗氧化性、消炎等作用，能较好地防治骨质疏松。 最近发现染料木素能促进通过性腺外的途径合成雌激素，还能抗高血压并对心血管、心脏方面的疾病有治疗作用；另一种异黄酮类物质槐角苷对骨质疏松症的治疗上亦有良好效果。槐角苷可促进造骨细胞的增殖与分化并为造骨细胞提供矿物质，与染料木素相比对造骨细胞的骨形成方面没有任何抑制作用，在增加骨保护素启动因子的活性方面比染料木素更有效；②黄酮类化合物：具有降血压、抗生育和抗癌等药理作用，对骨质疏松和癌症等疾病具有较好的疗效。从槐角中提得的粗黄酮，有降低谷丙转氨酶的作用。槐角能止血降压是因为槐角含大量黄酮类物质芦丁。芦丁具有抗炎、维生素样作用，具有维持血管抵抗力、降低其通透性、减少脆性等作用，对脂肪浸润的肝有祛脂作用，还有抗病毒和抑制醛糖还原酶的作用。槐角所含的双黄酮苷具有较芦丁更强的保护指质过氧化物酶和抗氧化物酶的作用；③槐角中的三萜皂苷类化合物具有较强的免疫活性；④黄酮苷能促进血液凝固、减低血管壁通透性、增强毛细血管抵抗力，并能降低血压。黄酮苷、芸香苷及槲皮素对大鼠因组织胺、蛋清、甲醛等引起的脚爪浮肿，以及透明质酸酶引起的足踝部浮肿均有抑制作用；芸香苷并能显著抑制大鼠创伤性浮肿，又能阻止结膜炎、耳廓炎、肺水肿的发展；静脉注射芸香苷能抑制兔因马血清引起的皮肤关节的过敏性反应及炎症，对毛细血管能抑制渗出并起保护作用。此外，槐角提取液（主要含总黄酮成分）也有很多药理作用。研究证明，槐角提取液能增强心肌收缩力和降低血压。家兔注射槐角浸膏后 1h 血糖升高，同时出现尿糖，但此反应仅为一时性，注射后 1d 即恢复，槐角提取液能对抗葡萄球菌及大肠杆菌，表明槐角提取液有升高血糖、抗菌等作用。槐角有降低血清胆固醇、延长小鼠游泳时间、使小鼠耐缺氧能力提高等作用，表明槐角可增强小鼠的应激能力，提示槐角可作为防治冠心病构辅助治疗药物及保健饮料的原料。槐角提取液还具有保肝作用。利用大孔树脂对槐角总黄酮进行了分离纯化，此工艺简单可行，为制备高含量的槐角总黄酮打下了基础[69]。
1.2 槐角化学成分
现代研究证明，槐角中含有多种多样的化学成分，包括黄酮、异黄酮、生物碱、三萜皂苷、氨基酸和磷脂类成分，其中以异黄酮及其苷类尤为突出。目前的主要需求是槐角提取物槐角苷、槐角黄酮[1012]。现将化学成分分类介绍如下。
1.2.1 黄酮及异黄酮类
黄酮及异黄酮类化合物是槐角中的主要活性成分之一。目前已从槐角中分离出的异黄酮有槐角苷（genistein）、染料木苷（Genistin）、槐属苷（sophoricoside）、槐属双苷（sophorabioside）、槐角苷7、4双葡萄糖苷、槐角苷7二葡萄糖基鼠李糖苷（genistein7diglucorhamnoside）和樱黄素4′葡萄糖苷等； 黄酮类化合物有山奈酚(kaempferol)、山奈酚3O鼠李糖基二葡萄糖苷 （kaempferol3Orhamnodiglucoside）、山奈酚3，7O二葡萄糖苷(kaempferol3，7Odiglucoside)、槲皮素(quercetin)、芸香苷(rutin)和槐属黄酮苷(sophoraflavonoloside)等。 2009 年，有两个新化合物山奈酚3Oβ吡喃葡萄糖基(1→2)β吡喃半乳糖苷7Oα鼠李吡喃糖苷
1 绪论
1.1 槐角概述1
1.2 槐角化学成分2
1.2.1黄酮及异黄酮类 2
1.2.2三萜皂苷类 3
1.2.3氨基酸 3
1.2.4磷脂类 3
1.2.5生物碱 3
1.3 异黄酮类结构修饰3
1.3.1异黄酮醚化结构修饰 4
1.3.2异黄酮酯化结构修饰 4
1.3.3异黄酮卤化结构修饰 4
1.4 本课题主要研究内容 5
2材料与实验设计
2.1 实验材料6
2.1.1 实验仪器 6
2.1.2 实验药品 6
2.1.3 实验试剂 6
2.2 实验方法 7
3 实验结果分析
3.1 醚化修饰的槐角苷衍生物的合成路线 8
3.2 化合物的制备 8
3.2.1 2,4,4′,6四羟基脱氧安息香(3)的制备 8
3.2.2 槐角苷(4)的制备 9
3.2.3 化合物 4a 与 4b 的制备 9
3.2.4 化合物 4c 的制备 10
3.2.5 化合物 4d 与 4e 的制备 10
3.2.6 化合物 4f 的制备 11
3.2.7 化合物 4g 与 4h 的制备 12
3.2.8 化合物 4i 的制备13
3.2.9 化合
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4)的制备 9
3.2.3 化合物 4a 与 4b 的制备 9
3.2.4 化合物 4c 的制备 10
3.2.5 化合物 4d 与 4e 的制备 10
3.2.6 化合物 4f 的制备 11
3.2.7 化合物 4g 与 4h 的制备 12
3.2.8 化合物 4i 的制备13
3.2.9 化合物 4j 的制备13
3.2.10 化合物 4k 的制备 14
3.2.11 化合物 4l 的制备 14
3.2.12 化合物 4m 的制备15
3.2.13 化合物 4n 与 4o 的制备 16
3.2.14 化合物 4p 的制备 16
结论 18
参考文献 19
致 谢 21
1 绪论
1.1 槐角概述
槐角 (Fructus Sophorae) ，又名槐实、槐子、槐豆、槐连灯、九连灯等，为豆科(Leguminosae) 植物槐 (S. japonica L.) 的果实，用药历史悠久。槐角具有具有清热泻火、凉血止血的功效。中药单体的研究,特别是在研究中药单体的新陈代谢,吸引了国内外越来越多的关注。槐角苷转化为染料木素的速率影响槐角苷的活性，到现在为止，没有对于槐角苷和它的代谢物的药动学研究。所以,槐角苷和能代谢产物的药代动力学研究,以更好地理解槐角的机制和临床疗效。动物实验显示，槐角苷对治疗心血管和骨质疏松疾病有可靠的临床基础[15]。
现代医学研究发现槐角所含的各类化合物有很多方面的药理作用，很早就发现槐角具有明显的降谷丙转氨酶作用、抗生育作用和抗肿瘤作用。随着分离手段的提高，已从槐角中分离出多种组分，其具体的作用表现在：①异黄酮类化合物：该类化合物结构与己烯雌酚相似，具有雌激素样活性，对骨质疏松、癌症等疑难病症有较好的预防和治疗效果， 目前这类化合物已成为国际上研究和开发的热点。从槐角中提取的染料木素是一种天然的酪氨酸激酶抑制剂，为异黄酮类物质中活性功能最高的一种，具有雌激素样作用、抗癌性、抗繁殖性、抗菌、降血脂、抗氧化性、消炎等作用，能较好地防治骨质疏松。 最近发现染料木素能促进通过性腺外的途径合成雌激素，还能抗高血压并对心血管、心脏方面的疾病有治疗作用；另一种异黄酮类物质槐角苷对骨质疏松症的治疗上亦有良好效果。槐角苷可促进造骨细胞的增殖与分化并为造骨细胞提供矿物质，与染料木素相比对造骨细胞的骨形成方面没有任何抑制作用，在增加骨保护素启动因子的活性方面比染料木素更有效；②黄酮类化合物：具有降血压、抗生育和抗癌等药理作用，对骨质疏松和癌症等疾病具有较好的疗效。从槐角中提得的粗黄酮，有降低谷丙转氨酶的作用。槐角能止血降压是因为槐角含大量黄酮类物质芦丁。芦丁具有抗炎、维生素样作用，具有维持血管抵抗力、降低其通透性、减少脆性等作用，对脂肪浸润的肝有祛脂作用，还有抗病毒和抑制醛糖还原酶的作用。槐角所含的双黄酮苷具有较芦丁更强的保护指质过氧化物酶和抗氧化物酶的作用；③槐角中的三萜皂苷类化合物具有较强的免疫活性；④黄酮苷能促进血液凝固、减低血管壁通透性、增强毛细血管抵抗力，并能降低血压。黄酮苷、芸香苷及槲皮素对大鼠因组织胺、蛋清、甲醛等引起的脚爪浮肿，以及透明质酸酶引起的足踝部浮肿均有抑制作用；芸香苷并能显著抑制大鼠创伤性浮肿，又能阻止结膜炎、耳廓炎、肺水肿的发展；静脉注射芸香苷能抑制兔因马血清引起的皮肤关节的过敏性反应及炎症，对毛细血管能抑制渗出并起保护作用。此外，槐角提取液（主要含总黄酮成分）也有很多药理作用。研究证明，槐角提取液能增强心肌收缩力和降低血压。家兔注射槐角浸膏后 1h 血糖升高，同时出现尿糖，但此反应仅为一时性，注射后 1d 即恢复，槐角提取液能对抗葡萄球菌及大肠杆菌，表明槐角提取液有升高血糖、抗菌等作用。槐角有降低血清胆固醇、延长小鼠游泳时间、使小鼠耐缺氧能力提高等作用，表明槐角可增强小鼠的应激能力，提示槐角可作为防治冠心病构辅助治疗药物及保健饮料的原料。槐角提取液还具有保肝作用。利用大孔树脂对槐角总黄酮进行了分离纯化，此工艺简单可行，为制备高含量的槐角总黄酮打下了基础[69]。
1.2 槐角化学成分
现代研究证明，槐角中含有多种多样的化学成分，包括黄酮、异黄酮、生物碱、三萜皂苷、氨基酸和磷脂类成分，其中以异黄酮及其苷类尤为突出。目前的主要需求是槐角提取物槐角苷、槐角黄酮[1012]。现将化学成分分类介绍如下。
1.2.1 黄酮及异黄酮类
黄酮及异黄酮类化合物是槐角中的主要活性成分之一。目前已从槐角中分离出的异黄酮有槐角苷（genistein）、染料木苷（Genistin）、槐属苷（sophoricoside）、槐属双苷（sophorabioside）、槐角苷7、4双葡萄糖苷、槐角苷7二葡萄糖基鼠李糖苷（genistein7diglucorhamnoside）和樱黄素4′葡萄糖苷等； 黄酮类化合物有山奈酚(kaempferol)、山奈酚3O鼠李糖基二葡萄糖苷 （kaempferol3Orhamnodiglucoside）、山奈酚3，7O二葡萄糖苷(kaempferol3，7Odiglucoside)、槲皮素(quercetin)、芸香苷(rutin)和槐属黄酮苷(sophoraflavonoloside)等。 2009 年，有两个新化合物山奈酚3Oβ吡喃葡萄糖基(1→2)β吡喃半乳糖苷7Oα鼠李吡喃糖苷
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