阿卡波糖微丸制备工艺研究(附件)
摘 要阿卡波糖是一种口服降糖药，临床上已证明其单独用药或与其它降糖药合用时能明显降低血糖水平，同时可预防糖尿病及心血管并发症等作用，是一个疗效不错的糖尿病首选药，由于剂量增大导致胃胀，腹胀，腹泻，胃肠痉挛疼痛，顽固便秘等胃肠道不良反应，所以制备阿卡波糖微丸，目前市场上未有微丸剂。微丸作为一种多单元型给药系统，粒径小，对提高药物的生物利用度，提高产品批间释药重现性，获得理想的释药速率及制备复方剂等方面具有独特优势，且适用范围广泛，改良性能灵活，是研究开发西药新药的良好剂型，对提高药效具有不可低估的作用。本文将对阿卡波糖微丸的制备工艺进行研究，对其进行质量评价，采用挤出滚圆法制备阿卡波糖微丸，以微丸中阿卡波糖的含量测定为指标，对制备工艺和微丸质量进行了考察，药用辅料微晶纤维素（MCC）,药粉含量46.5%，滚圆转速1400r/min，滚圆时间15min，制得微丸圆整度好，大小均匀，收率高。挤出滚圆法可以用制备微丸，该工艺简便可行，制得的微丸质量好。目录
1 绪论
1.1 引言 1
1.2阿卡波糖概述 1
1.2.1 化学结构及理化性质 2
1.2.2 临床药理作用 2
1.2.3对胃肠道功能的影响 3
1.3 微丸研究概况 3
1.3.1 微丸概述 3
1.3.2微丸成型过程 3
1.3.3 微丸的制备方法 4
1.4 微丸的几种制备工艺 4
1.4.1挤压滚圆法 4
1.4.2离心流化造丸法 5
1.4.3流化床制备微丸 5
1.5 研究意义 5
2阿卡波糖微丸制备工艺研究
2.1仪器与材料 7
2.2方法 7
2.2.1阿卡波糖微丸的制备流程 7
2.2.2处方因素考察 7
2.2.3工艺因素考察 9
2.2.4微丸处方与工艺重现性考察 11
2.2.5阿卡波糖微丸质量评价 11
2.3结果与讨论 13
结论与展望 14
参考文献 15
致谢 17
1 绪论
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: *351916072*
/> 2.2.1阿卡波糖微丸的制备流程 7
2.2.2处方因素考察 7
2.2.3工艺因素考察 9
2.2.4微丸处方与工艺重现性考察 11
2.2.5阿卡波糖微丸质量评价 11
2.3结果与讨论 13
结论与展望 14
参考文献 15
致谢 17
1 绪论
1.1引言
阿卡波糖是治疗Ⅱ型糖尿病的一线药物。其在游动放线菌SE50中的生物合成过程是在由Acb基因群编码的一系列酶的催化作用下完成的,包括氨基环醇的生成,4氨基4,6二脱氧葡萄糖的合成和之后的糖基化作用生成阿卡波糖，降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，因此可具有使饭后血糖降低的作用。一般单用，或与其它口服降血糖药，或胰岛素合用[1]。配合餐饮，治疗胰岛素依赖型或非依赖型糖尿病。阿卡波糖因糖类在小肠内分解及吸收缓慢，停留时间延长，经肠道细菌的酵解而产气增多，因此可引起腹胀、腹痛及腹泻等。
1.2阿卡波糖概述
1.2.1化学结构及理化性质
阿卡波糖是一种具有假寡糖结构的α葡萄糖昔酶抑制剂。它是以延缓肠道对碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病目的的药物，还用于治疗代谢紊乱病如高血糖和肥胖多脂症[2]。典型的α葡萄糖昔酶抑制剂具有与寡糖相似的化学结构，包括由一个环己烯醇氨（或环己烯醇）、一个4、6双脱氧葡萄糖（或4、6双脱氧4氨基葡萄糖）构成的假双糖，称为acvariosine，它是抑制活性中心所必需的基团。在此基团的两侧或一侧连接有不同数目的葡萄糖分子。据报道，连接的葡萄糖分子愈多，则具有愈强的抑制淀粉酶的活性。据已有的研究发现，在各种同系物中，阿卡波糖是最让人感兴趣的，它是一种对肠道内的蔗糖酶、麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶等具有强烈抑制作用的假四糖化合物。结构式见图1.1
图1.1 阿卡波糖分子结构式
1.2.2临床药理作用
已知人类食物中绝大部分的碳水化合物为复合糖，包括分子量较低的低聚糖（寡糖）以及分子量较大的多糖，这些复合糖必须先经过唾液及胰液α淀粉酶的作用分解为麦芽糖（由二分子葡萄糖组成）、麦芽三糖（含三分子葡萄糖）及糊精（寡糖），继而在肠上皮细胞刷缘处的α糖苷酶的作用下分解为单糖后才能被吸收。阿卡波糖的主要作用机制是其acarviosine中含有氮，可与α糖苷酶上结合碳水化合物位点紧密相连（如蔗糖酶蔗糖），因此它可竞争性抑制葡萄糖贰水解酶，降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相应减缓，因此可具有降低饭后血糖的作用。
阿卡波糖仅局部作用于消化道，全身的生物利用度极低，一项有6名健康受试者参加的研究显示，阿卡波糖经吸收后仅有2%甚至更少的量转化为活性体。因此对机体的毒副作用很小。阿卡波糖仅在消化道中进行代谢，主要被肠道细菌分解，部分被消化酶分解，代谢产物的一部分被吸收后从尿中排泄。以原形吸收的阿卡波糖完全由肾脏排泄。阿卡波糖通过降低对单糖的吸收，抑制胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性，从而治疗糖尿病，使胰岛素抵抗降低，从而减轻“葡萄糖毒性”，使血糖控制在良好状态[3]。
1.2.3对胃肠道功能的影响
有报道表明，阿卡波糖能抑制混合饮食后的胃排空，降低餐后血浆胰岛素和血糖依赖的抑胃肽的释放，增强餐后胃肠道对GLP1、胆囊收缩素（CCK）和YY肽的反应。GLP1能促进胰岛β细胞对血糖的反应，从而在血糖升高时增加胰岛素的分泌，并增加胰岛素的敏感性。此外，GLP1还能减缓胃的排空，产生饱腹感。阿卡波糖可降低糖尿病结肠癌的发病风险。服用阿卡波糖后，由于肠道菌群的变化、大便PH值和β羟化酶的活性降低、以及肠蠕动的增加等作用，都可间接促进大肠的蠕动，从而降低结肠癌的发病风险。
1.3微丸研究概况
1.3.1微丸概述
微丸，是指直径约为1mm，一般不超过2.5mm的小球状口服剂型，在制药工业中制备的小丸常在5001500μm之间。小丸可装入胶囊或压成片剂，或其它包装供临床使用[4]。也可采用不同的处方及制备方法，将药物制成速释、缓释或其它用途的微丸制剂。
微丸剂的优点：微丸剂是一种多单元剂量分散型剂型，即一个剂量往往由多个分散的单元组成，通常一个剂量由几十至几百个小丸组成，与其它单剂量剂型相比，具有如下优点：①微丸剂服用后可广泛分布在胃肠道内，由于剂量倾出分散化，药物在胃肠道表面分布面积增大，使药物生物利用度增大的同时对胃肠道的刺激性减少或消除。②微丸剂在胃肠道内基本不受食物输送节律影响。直径小于2mm的微丸，即使当幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门，因此小丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空影响。③微丸剂的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致于对整体制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性、一致性方面优于缓释片剂。④几种不同释药速率的小丸可按需要制成胶囊，服后既可使血药浓度迅速达到治疗效果，又能维持较长作用时间，血药浓度平稳，重现性好，不良反应发生率低。⑤由不同小丸组成的复方胶囊，可增加药物稳定性，提高疗效，降底不良反应，而且生产时便于控制质量。⑥外形美观，流动性好，粉尘少。
1.3.2微丸成型过程
微丸成核与生长根据不同制丸工艺，其形成基本机理可划分为四种类型，即成核、聚结、层结和磨蚀转移过程[5]。①成核过程是微丸最初形成机理之一，将液体小心加入或喷入药粉中，通过液桥聚集形成空气水固体三相核。体系中不断加入固体粉末和粘合剂，丸核数量也随之增加，成核
1 绪论
1.1 引言 1
1.2阿卡波糖概述 1
1.2.1 化学结构及理化性质 2
1.2.2 临床药理作用 2
1.2.3对胃肠道功能的影响 3
1.3 微丸研究概况 3
1.3.1 微丸概述 3
1.3.2微丸成型过程 3
1.3.3 微丸的制备方法 4
1.4 微丸的几种制备工艺 4
1.4.1挤压滚圆法 4
1.4.2离心流化造丸法 5
1.4.3流化床制备微丸 5
1.5 研究意义 5
2阿卡波糖微丸制备工艺研究
2.1仪器与材料 7
2.2方法 7
2.2.1阿卡波糖微丸的制备流程 7
2.2.2处方因素考察 7
2.2.3工艺因素考察 9
2.2.4微丸处方与工艺重现性考察 11
2.2.5阿卡波糖微丸质量评价 11
2.3结果与讨论 13
结论与展望 14
参考文献 15
致谢 17
1 绪论
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: *351916072*
/> 2.2.1阿卡波糖微丸的制备流程 7
2.2.2处方因素考察 7
2.2.3工艺因素考察 9
2.2.4微丸处方与工艺重现性考察 11
2.2.5阿卡波糖微丸质量评价 11
2.3结果与讨论 13
结论与展望 14
参考文献 15
致谢 17
1 绪论
1.1引言
阿卡波糖是治疗Ⅱ型糖尿病的一线药物。其在游动放线菌SE50中的生物合成过程是在由Acb基因群编码的一系列酶的催化作用下完成的,包括氨基环醇的生成,4氨基4,6二脱氧葡萄糖的合成和之后的糖基化作用生成阿卡波糖，降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，因此可具有使饭后血糖降低的作用。一般单用，或与其它口服降血糖药，或胰岛素合用[1]。配合餐饮，治疗胰岛素依赖型或非依赖型糖尿病。阿卡波糖因糖类在小肠内分解及吸收缓慢，停留时间延长，经肠道细菌的酵解而产气增多，因此可引起腹胀、腹痛及腹泻等。
1.2阿卡波糖概述
1.2.1化学结构及理化性质
阿卡波糖是一种具有假寡糖结构的α葡萄糖昔酶抑制剂。它是以延缓肠道对碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病目的的药物，还用于治疗代谢紊乱病如高血糖和肥胖多脂症[2]。典型的α葡萄糖昔酶抑制剂具有与寡糖相似的化学结构，包括由一个环己烯醇氨（或环己烯醇）、一个4、6双脱氧葡萄糖（或4、6双脱氧4氨基葡萄糖）构成的假双糖，称为acvariosine，它是抑制活性中心所必需的基团。在此基团的两侧或一侧连接有不同数目的葡萄糖分子。据报道，连接的葡萄糖分子愈多，则具有愈强的抑制淀粉酶的活性。据已有的研究发现，在各种同系物中，阿卡波糖是最让人感兴趣的，它是一种对肠道内的蔗糖酶、麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶等具有强烈抑制作用的假四糖化合物。结构式见图1.1
图1.1 阿卡波糖分子结构式
1.2.2临床药理作用
已知人类食物中绝大部分的碳水化合物为复合糖，包括分子量较低的低聚糖（寡糖）以及分子量较大的多糖，这些复合糖必须先经过唾液及胰液α淀粉酶的作用分解为麦芽糖（由二分子葡萄糖组成）、麦芽三糖（含三分子葡萄糖）及糊精（寡糖），继而在肠上皮细胞刷缘处的α糖苷酶的作用下分解为单糖后才能被吸收。阿卡波糖的主要作用机制是其acarviosine中含有氮，可与α糖苷酶上结合碳水化合物位点紧密相连（如蔗糖酶蔗糖），因此它可竞争性抑制葡萄糖贰水解酶，降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相应减缓，因此可具有降低饭后血糖的作用。
阿卡波糖仅局部作用于消化道，全身的生物利用度极低，一项有6名健康受试者参加的研究显示，阿卡波糖经吸收后仅有2%甚至更少的量转化为活性体。因此对机体的毒副作用很小。阿卡波糖仅在消化道中进行代谢，主要被肠道细菌分解，部分被消化酶分解，代谢产物的一部分被吸收后从尿中排泄。以原形吸收的阿卡波糖完全由肾脏排泄。阿卡波糖通过降低对单糖的吸收，抑制胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性，从而治疗糖尿病，使胰岛素抵抗降低，从而减轻“葡萄糖毒性”，使血糖控制在良好状态[3]。
1.2.3对胃肠道功能的影响
有报道表明，阿卡波糖能抑制混合饮食后的胃排空，降低餐后血浆胰岛素和血糖依赖的抑胃肽的释放，增强餐后胃肠道对GLP1、胆囊收缩素（CCK）和YY肽的反应。GLP1能促进胰岛β细胞对血糖的反应，从而在血糖升高时增加胰岛素的分泌，并增加胰岛素的敏感性。此外，GLP1还能减缓胃的排空，产生饱腹感。阿卡波糖可降低糖尿病结肠癌的发病风险。服用阿卡波糖后，由于肠道菌群的变化、大便PH值和β羟化酶的活性降低、以及肠蠕动的增加等作用，都可间接促进大肠的蠕动，从而降低结肠癌的发病风险。
1.3微丸研究概况
1.3.1微丸概述
微丸，是指直径约为1mm，一般不超过2.5mm的小球状口服剂型，在制药工业中制备的小丸常在5001500μm之间。小丸可装入胶囊或压成片剂，或其它包装供临床使用[4]。也可采用不同的处方及制备方法，将药物制成速释、缓释或其它用途的微丸制剂。
微丸剂的优点：微丸剂是一种多单元剂量分散型剂型，即一个剂量往往由多个分散的单元组成，通常一个剂量由几十至几百个小丸组成，与其它单剂量剂型相比，具有如下优点：①微丸剂服用后可广泛分布在胃肠道内，由于剂量倾出分散化，药物在胃肠道表面分布面积增大，使药物生物利用度增大的同时对胃肠道的刺激性减少或消除。②微丸剂在胃肠道内基本不受食物输送节律影响。直径小于2mm的微丸，即使当幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门，因此小丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空影响。③微丸剂的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致于对整体制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性、一致性方面优于缓释片剂。④几种不同释药速率的小丸可按需要制成胶囊，服后既可使血药浓度迅速达到治疗效果，又能维持较长作用时间，血药浓度平稳，重现性好，不良反应发生率低。⑤由不同小丸组成的复方胶囊，可增加药物稳定性，提高疗效，降底不良反应，而且生产时便于控制质量。⑥外形美观，流动性好，粉尘少。
1.3.2微丸成型过程
微丸成核与生长根据不同制丸工艺，其形成基本机理可划分为四种类型，即成核、聚结、层结和磨蚀转移过程[5]。①成核过程是微丸最初形成机理之一，将液体小心加入或喷入药粉中，通过液桥聚集形成空气水固体三相核。体系中不断加入固体粉末和粘合剂，丸核数量也随之增加，成核
版权保护: 本文由 hbsrm.com编辑，转载请保留链接: www.hbsrm.com/yxlw/zygc/1253.html
