二正丁胺他达那非合成工艺开发(附件)
以他达那非中间产物N-氯乙酰代四氢-β-咔啉为起始原料，与二正丁胺进行胺上的烃基化反应，得到二正丁胺他达那非，再与磷酸成盐。探讨了溶剂种类、原料摩尔比、反应温度、反应时间等因素的影响，利用单因素法确定了合成磷酸二正丁胺他达那非的适宜工艺条件。在70℃下，N-氯乙酰代四氢-β-咔啉与二正丁胺的摩尔投料比为1:2.5，加入5倍当量的甲醇，反应6 h，结束反应后于溶剂3倍量的水中搅拌析出固体，再在甲醇溶剂中与1.1倍当量的磷酸成盐，抽滤烘干得晶体。产品磷酸二正丁胺他达那非产率为70.54%。该工艺操作简单，原料利用率高，生产成本低，环境污染小，具有工业化生产前景。关键词 二正丁胺，成盐，工艺优化，单因素
目 录
1 引言 1
1.1 二正丁胺他达那非的概述 1
1.2 性质及作用机制 1
1.3 合成路线 2
1.4 研究意义及目的 5
1.5 研究内容 5
2 实验部分 7
2.1 实验仪器 7
2.2 实验设备 7
2.3 实验试剂 8
2.4 实验方法 8
3 结果与讨论 12
3.1 产物检测 12
3.2 投料比的筛选 12
3.3 溶剂种类的筛选 13
3.4 温度的筛选 13
3.5 反应时间的选择 15
结论 18
致谢 19
参考文献 20
1 引言
1.1 二正丁胺他达那非的概述
二正丁胺他达那非是他达那非的衍生物。他达拉非(Tadalafil)是一种磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制剂,最开始由葛兰素史克公司(GSK)研发出来,随后转让给ICOS公司,后其与礼来(Eli Lilly)共同联合开发。2003年经批准,作为治疗男性勃起功能障碍(MED)的药物在美国上市[1]。
1.2 性质及作用机制
含有四氢β咔啉骨架的化合物在抑制血小板活性，激活有丝分裂蛋白酶、细胞周期蛋白酶、人体单胺氧化酶、有丝分裂Eg5酶、乙酰胆碱酶等 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: *351916072*
多种酶，以及改善记忆力，刺激胰岛素分泌，与DNA相互作用，抗病毒，在治疗心血管疾病等方面具有很多重要的生理活性[2]。
二正丁胺他达那非属于选择性的磷酸二酯酶(PDE)5抑制剂，最早被用于治疗高血压、心绞痛等疾病。后来临床实验研究证明，阴茎海绵体内血液的流量增加可引起勃起，而磷酸二酯酶型抑制剂(PDE5 inhibitors)又通过选择性抑制海绵体中主要的cGMP水解酶PDE5，能够提高浓度，因此降低阴莲海绵体血管平滑肌细胞内的钙离子水平，从而加强的血管舒张作用，使血管平滑肌松弛，以增加血流量达到药用效果。这一发现对治疗男性勃起功能障碍(ED)领域产具有重要的意义[3]。
其作用机制主要涉及L精氨酸NO鸟昔酸环化酶cGMP途径。在灵长类的动物(包括人类)中，L精氨酸NO鸟昔酸环化酶cGMP途径是阴茎勃起的主要机制。阴茎海绵体平滑肌细胞中的cGMP主要通过PDE5水解来控制血管张力。cGMP最终主要被PDE5水解。抑制PDE5，能够提高cGMP的水平，导致动脉血流量增加、静脉充血，最后能使ED患者恢复功能[4]。
1.3 合成路线
二正丁胺他达那非的合成是在他达那非合成路线的基础上进行改进而得到的。他达那非是以一个四氢β咔琳结构为母核。其合成的主要原料有4个：D色氨酸甲酯、胡椒醛、氯代乙酰氯和甲胺[5]。
下面是几种他达那非的合成方法的路线：
1.3.1 路线一
1995年Daugan[6]合成的方法是以D色氨酸甲酯为原料，以二氟醋酸(TFA)作为催化剂，与胡椒醛作用发生PictetSpengler反应，然后经过重结晶、拆分等步骤得到顺式异构体(2)，再与氯乙酰氯反应得到中间体(3)，最后与甲胺链接成环得到最终产物(±)他达拉非。Daugan设计的这条路线，D色氨酸甲酯和胡椒醛在二氟醋酸催化作用下进行PictetSpengler反应，需要保持4℃反应温度持续反应5 d的时间，接着利用色谱法对生成物进行分离，最终得到的产物是外消旋混合物。由于分离困难，因此在实际工业化生产中较难实现，同时也增加了生产成本。另外，该合成路线的收率仅为15.5%。
1.3.2 路线二
范文[7]等人根据已有文献对上述路线进行了改进。首先，D色氨酸甲酯用自身携带的酸根作催化剂与胡椒醛进行PictetSpengler缩合,无需再加三氟乙酸(TFA)，缩短了时间的同时也减少了溶剂对环境的污染；另外他们还以异丙醇作溶剂，可直接得到高纯度cis四氢β咔啉(3)，无需拆分，不仅提高了纯度也节省了时间；然后与氯乙酰氯反应生成N氯乙酰代四氢β咔啉(4)，以二氯甲烷作溶剂，避免了使用毒性较大的氯仿，产物以固体析出节省操作步骤；再在甲胺甲醇溶液中环合得(1)。整条反应条件温和操作简便，总收率可达64%。
1.3.3 路线三
Orme等[8]报道得到了一条几乎单一的顺式产物的新合成路线，该路线的PictetSpengler缩合反应用异丙醇作溶剂，D色氨酸甲醋盐酸盐与胡椒醛在4060℃温度下反应，生成的cis四氢β咔琳在异丙醇中溶解度非常低，因此随着反应的进行cis四氢β咔琳易从溶液中析出，该步的产率可达92%，溶液中残余trans四氢β咔琳盐酸盐少于3%，可以使用HPLC进行检测。过滤即可得到顺式产物，最终制得他达拉非，总收率可高达83%。但缺点是该法所用溶剂多，且操作较烦琐。
1.3.4 路线四
申利群等[9]以D色氨酸甲酯盐酸盐为原料，对PictetSpengler反应进行了改进，通过3步反应合成了他达拉非，因此可缩短反应时间；用盐酸将反式产物转化为顺式产物，从而提高了原料的利用率；在胺解环合时采用甲胺的四氢呋喃溶液代替甲胺的水溶液，使粗品质量分数达到99.5%。综上，该路线综合利用率高，且操作方便。
目 录
1 引言 1
1.1 二正丁胺他达那非的概述 1
1.2 性质及作用机制 1
1.3 合成路线 2
1.4 研究意义及目的 5
1.5 研究内容 5
2 实验部分 7
2.1 实验仪器 7
2.2 实验设备 7
2.3 实验试剂 8
2.4 实验方法 8
3 结果与讨论 12
3.1 产物检测 12
3.2 投料比的筛选 12
3.3 溶剂种类的筛选 13
3.4 温度的筛选 13
3.5 反应时间的选择 15
结论 18
致谢 19
参考文献 20
1 引言
1.1 二正丁胺他达那非的概述
二正丁胺他达那非是他达那非的衍生物。他达拉非(Tadalafil)是一种磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制剂,最开始由葛兰素史克公司(GSK)研发出来,随后转让给ICOS公司,后其与礼来(Eli Lilly)共同联合开发。2003年经批准,作为治疗男性勃起功能障碍(MED)的药物在美国上市[1]。
1.2 性质及作用机制
含有四氢β咔啉骨架的化合物在抑制血小板活性，激活有丝分裂蛋白酶、细胞周期蛋白酶、人体单胺氧化酶、有丝分裂Eg5酶、乙酰胆碱酶等 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: *351916072*
多种酶，以及改善记忆力，刺激胰岛素分泌，与DNA相互作用，抗病毒，在治疗心血管疾病等方面具有很多重要的生理活性[2]。
二正丁胺他达那非属于选择性的磷酸二酯酶(PDE)5抑制剂，最早被用于治疗高血压、心绞痛等疾病。后来临床实验研究证明，阴茎海绵体内血液的流量增加可引起勃起，而磷酸二酯酶型抑制剂(PDE5 inhibitors)又通过选择性抑制海绵体中主要的cGMP水解酶PDE5，能够提高浓度，因此降低阴莲海绵体血管平滑肌细胞内的钙离子水平，从而加强的血管舒张作用，使血管平滑肌松弛，以增加血流量达到药用效果。这一发现对治疗男性勃起功能障碍(ED)领域产具有重要的意义[3]。
其作用机制主要涉及L精氨酸NO鸟昔酸环化酶cGMP途径。在灵长类的动物(包括人类)中，L精氨酸NO鸟昔酸环化酶cGMP途径是阴茎勃起的主要机制。阴茎海绵体平滑肌细胞中的cGMP主要通过PDE5水解来控制血管张力。cGMP最终主要被PDE5水解。抑制PDE5，能够提高cGMP的水平，导致动脉血流量增加、静脉充血，最后能使ED患者恢复功能[4]。
1.3 合成路线
二正丁胺他达那非的合成是在他达那非合成路线的基础上进行改进而得到的。他达那非是以一个四氢β咔琳结构为母核。其合成的主要原料有4个：D色氨酸甲酯、胡椒醛、氯代乙酰氯和甲胺[5]。
下面是几种他达那非的合成方法的路线：
1.3.1 路线一
1995年Daugan[6]合成的方法是以D色氨酸甲酯为原料，以二氟醋酸(TFA)作为催化剂，与胡椒醛作用发生PictetSpengler反应，然后经过重结晶、拆分等步骤得到顺式异构体(2)，再与氯乙酰氯反应得到中间体(3)，最后与甲胺链接成环得到最终产物(±)他达拉非。Daugan设计的这条路线，D色氨酸甲酯和胡椒醛在二氟醋酸催化作用下进行PictetSpengler反应，需要保持4℃反应温度持续反应5 d的时间，接着利用色谱法对生成物进行分离，最终得到的产物是外消旋混合物。由于分离困难，因此在实际工业化生产中较难实现，同时也增加了生产成本。另外，该合成路线的收率仅为15.5%。
1.3.2 路线二
范文[7]等人根据已有文献对上述路线进行了改进。首先，D色氨酸甲酯用自身携带的酸根作催化剂与胡椒醛进行PictetSpengler缩合,无需再加三氟乙酸(TFA)，缩短了时间的同时也减少了溶剂对环境的污染；另外他们还以异丙醇作溶剂，可直接得到高纯度cis四氢β咔啉(3)，无需拆分，不仅提高了纯度也节省了时间；然后与氯乙酰氯反应生成N氯乙酰代四氢β咔啉(4)，以二氯甲烷作溶剂，避免了使用毒性较大的氯仿，产物以固体析出节省操作步骤；再在甲胺甲醇溶液中环合得(1)。整条反应条件温和操作简便，总收率可达64%。
1.3.3 路线三
Orme等[8]报道得到了一条几乎单一的顺式产物的新合成路线，该路线的PictetSpengler缩合反应用异丙醇作溶剂，D色氨酸甲醋盐酸盐与胡椒醛在4060℃温度下反应，生成的cis四氢β咔琳在异丙醇中溶解度非常低，因此随着反应的进行cis四氢β咔琳易从溶液中析出，该步的产率可达92%，溶液中残余trans四氢β咔琳盐酸盐少于3%，可以使用HPLC进行检测。过滤即可得到顺式产物，最终制得他达拉非，总收率可高达83%。但缺点是该法所用溶剂多，且操作较烦琐。
1.3.4 路线四
申利群等[9]以D色氨酸甲酯盐酸盐为原料，对PictetSpengler反应进行了改进，通过3步反应合成了他达拉非，因此可缩短反应时间；用盐酸将反式产物转化为顺式产物，从而提高了原料的利用率；在胺解环合时采用甲胺的四氢呋喃溶液代替甲胺的水溶液，使粗品质量分数达到99.5%。综上，该路线综合利用率高，且操作方便。
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