影响阿司匹林微囊缓释性的因素的研究
摘 要本课题对影响阿司匹林微囊缓释性的影响因素进行研究，选取阿司匹林作为芯材，明胶与海藻酸钠为壁材，采用复凝聚法制备阿司匹林-明胶-海藻酸钠微囊。在体外释放实验下，测定累积释放百分比（Q%）并且作为微囊缓释性能评价指标。在单因素试验下考察不同的固化温度、海藻酸钠PH值、明胶浓度、交联剂用量等因素对微囊缓释性的影响；再通过Box-Behnken响应面法对上述因素进行分析。实验表明影响载药微囊缓释性大小因素为海藻酸钠PH值>明胶浓度>固化温度>交联剂用量；得到最佳制备工艺条件固化温度为40.15℃，海藻酸钠PH值为6.50，明胶浓度为2.04%，交联剂用量为23.72mL，累积释放百分比（Q%）为69.95%，该条件下制备的微囊具有良好的缓释性能。
目 录
1 概述 1
1.1 阿司匹林的简介 1
1.2 阿司匹林的药理作用 1
1.2.1 解热作用 1
1.2.2 镇痛作用 2
1.2.3 抗炎作用 2
1.2.4 对血栓的作用 2
1.3 阿司匹林微囊的研究 2
1.3.1 微囊的概述 2
1.3.2 微囊的材料 4
1.3.3 微囊的制备方法 5
1.3.4 影响微囊的缓释性因素 7
1.4 立题依据以及意义 8
2 实验材料与方法 10
2.1 实验试剂与仪器 10
2.1.1 实验试剂 10
2.1.2 实验仪器 10
2.2 实验方法 10
2.2.1 阿司匹林明胶海藻酸钠的制备 10
2.2.2 绘制阿司匹林标准曲线 11
2.2.3 体外释放实验 12
2.2.4 单因素实验 12
2.2.5 响应面法优化实验设计 12
3 实验结果与分析 13
3.1 阿司匹林标准曲线 13
3.2 单因素实验结果与分析 13
3.2.1 固化温度对微囊缓释性的影响 13
3.2.2 海藻酸钠PH值对微囊缓释性的影响 14
3.2.3 明胶浓度对 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072$
微囊缓释性的影响 15
3.2.4 交联剂用量对微囊缓释性的影响 16
3.3 响应面法分析优化 17
3.3.1 响应面分析因素水平的选择 17
3.3.2 响应面分析方案 17
3.3.3 响应面实验结果及分析 19
3.3.4 各因素响应面图 20
3.3.5 验证实验 23
4 结论 24
参考文献 25
致 谢 28
1 概述
1.1 阿司匹林的简介
/
图1.1 阿司匹林化学结构示意图
如图1.1所示为阿司匹林化学结构示意图，由上图分析可知：本品粉末为白色结晶性，带有部分醋酸气味[1]。该结构式中具有酯键，遇湿润气易缓慢水杨酸和乙酸，应当干燥条件下密封存放。本品溶于水（其水溶液显酸性，PKa=3.5），易溶于乙醇、乙醚等。本品在沸水中易水解，试验时应当控制温度[2]。
因Hoffman通过乙酰化反应，把水杨酸制备成阿司匹林。距今以来，广泛应用到临床领域（治疗感冒、伤风、解热、镇痛、抗炎等）已有百年历史，一直被人们称之为“神药”。
1.2 阿司匹林的药理作用
1.2.1 解热作用
与下丘脑的体温调节不平衡有关。由于下丘脑是维持正常体温调节中枢。在人体正常体温条件下，下丘脑的体温调节中枢产热和散热之间维持着动态平衡状态，若平衡被打破，体温将会升高。再者，当炎症发生，巨噬细胞受到细胞内毒素影响，释放IL1β、TNFα等细胞因子，这使得PGE2合成量增加，从而cAMP受到影响，触发下丘脑调节体温调定点上升，体温升高。阿司匹林主要通过抑制PG的合成来发挥解热作用，故常用于普通感冒、流行性感冒、发烧等症状[3]。
1.2.2 镇痛作用
与解热作用一致。其机制为：抑制局部PG的合成，来使得局部的疼痛感觉器官对缓激肽等疼痛物质痛觉敏感性减低[4]。刘志伟等人[5]在阿司匹林临床应用研究表明：血管受到阿司匹林舒张作用，从而短期内减轻疼痛效果，对轻、中钝痛治疗效果较好，临床广泛运用于头痛、关节痛、肌肉痛、癌痛、神经痛等。
1.2.3 抗炎作用
该作用机制为通过抑制体内环氧化酶（COX）的合成[6]。近年来在阿司匹林临床应用中发现另外一种抗炎机制是由于核因子被活化所致。郭振辉等[7]在对阿司匹林抗炎作用研究表明：脂多糖被阿司匹林抑制，从而减少了对巨噬细胞和单核细胞核因子的活化，使得肿瘤坏死因子α的基因表达受到基因转录水平抑制，产生或释放的肿瘤坏死因子α量降低，炎症介质的释放量和细胞因子也受到阻断，故发挥其治疗作用。
1.2.4 对血栓的作用
是由阿司匹林的剂量来决定得。小剂量该药，抑制血小板中的COX，降低TXA2的合成，从而达到抗血栓形成即抗凝聚作用。大剂量该药，则是有利于血栓形成[8]。其原因是指血管壁中的COX受到阿司匹林的直接抑制，前列环素(PGI2)合成受到影响，故PGI2的量降低。当PGI2的合成量降低，TXA2受到PGI2抑制作用效果减弱，这使得血小板聚集和血栓形成[9]。
1.3 阿司匹林微囊的研究
1.3.1 微囊的概述
近45多年以来，微囊逐渐地运用到药物的载体，该技术称之微囊化，又名微囊载药。微囊载药是一种新型的缓控释制剂，是现代医药与纳米技术的结合，具有良好的缓释性能。正是因为有了微囊载药打破传统的给药方式，所以使得某些药物的疗效大大地提高，延长释药时间，降低了不良反应，增强了患者的从药性等。因此，医药行业发展药物的微囊化不仅仅是时代的需要，还是自身企业不断创新发展的需要。
微囊：是指将固态药物或液体药物作为芯材，被外层高分子材料包裹形成的微小包囊，其粒径为1250μm。它具有增加药物稳定性、改良和延缓药物释性等优点,如靶向性、缓释与长效性、栓塞性、掩盖药物的不良气味等[1011]。几种常见微囊的形状和示意图如图1.2
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图1.2 常见的微囊形状和结构示意图
目 录
1 概述 1
1.1 阿司匹林的简介 1
1.2 阿司匹林的药理作用 1
1.2.1 解热作用 1
1.2.2 镇痛作用 2
1.2.3 抗炎作用 2
1.2.4 对血栓的作用 2
1.3 阿司匹林微囊的研究 2
1.3.1 微囊的概述 2
1.3.2 微囊的材料 4
1.3.3 微囊的制备方法 5
1.3.4 影响微囊的缓释性因素 7
1.4 立题依据以及意义 8
2 实验材料与方法 10
2.1 实验试剂与仪器 10
2.1.1 实验试剂 10
2.1.2 实验仪器 10
2.2 实验方法 10
2.2.1 阿司匹林明胶海藻酸钠的制备 10
2.2.2 绘制阿司匹林标准曲线 11
2.2.3 体外释放实验 12
2.2.4 单因素实验 12
2.2.5 响应面法优化实验设计 12
3 实验结果与分析 13
3.1 阿司匹林标准曲线 13
3.2 单因素实验结果与分析 13
3.2.1 固化温度对微囊缓释性的影响 13
3.2.2 海藻酸钠PH值对微囊缓释性的影响 14
3.2.3 明胶浓度对 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072$
微囊缓释性的影响 15
3.2.4 交联剂用量对微囊缓释性的影响 16
3.3 响应面法分析优化 17
3.3.1 响应面分析因素水平的选择 17
3.3.2 响应面分析方案 17
3.3.3 响应面实验结果及分析 19
3.3.4 各因素响应面图 20
3.3.5 验证实验 23
4 结论 24
参考文献 25
致 谢 28
1 概述
1.1 阿司匹林的简介
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图1.1 阿司匹林化学结构示意图
如图1.1所示为阿司匹林化学结构示意图，由上图分析可知：本品粉末为白色结晶性，带有部分醋酸气味[1]。该结构式中具有酯键，遇湿润气易缓慢水杨酸和乙酸，应当干燥条件下密封存放。本品溶于水（其水溶液显酸性，PKa=3.5），易溶于乙醇、乙醚等。本品在沸水中易水解，试验时应当控制温度[2]。
因Hoffman通过乙酰化反应，把水杨酸制备成阿司匹林。距今以来，广泛应用到临床领域（治疗感冒、伤风、解热、镇痛、抗炎等）已有百年历史，一直被人们称之为“神药”。
1.2 阿司匹林的药理作用
1.2.1 解热作用
与下丘脑的体温调节不平衡有关。由于下丘脑是维持正常体温调节中枢。在人体正常体温条件下，下丘脑的体温调节中枢产热和散热之间维持着动态平衡状态，若平衡被打破，体温将会升高。再者，当炎症发生，巨噬细胞受到细胞内毒素影响，释放IL1β、TNFα等细胞因子，这使得PGE2合成量增加，从而cAMP受到影响，触发下丘脑调节体温调定点上升，体温升高。阿司匹林主要通过抑制PG的合成来发挥解热作用，故常用于普通感冒、流行性感冒、发烧等症状[3]。
1.2.2 镇痛作用
与解热作用一致。其机制为：抑制局部PG的合成，来使得局部的疼痛感觉器官对缓激肽等疼痛物质痛觉敏感性减低[4]。刘志伟等人[5]在阿司匹林临床应用研究表明：血管受到阿司匹林舒张作用，从而短期内减轻疼痛效果，对轻、中钝痛治疗效果较好，临床广泛运用于头痛、关节痛、肌肉痛、癌痛、神经痛等。
1.2.3 抗炎作用
该作用机制为通过抑制体内环氧化酶（COX）的合成[6]。近年来在阿司匹林临床应用中发现另外一种抗炎机制是由于核因子被活化所致。郭振辉等[7]在对阿司匹林抗炎作用研究表明：脂多糖被阿司匹林抑制，从而减少了对巨噬细胞和单核细胞核因子的活化，使得肿瘤坏死因子α的基因表达受到基因转录水平抑制，产生或释放的肿瘤坏死因子α量降低，炎症介质的释放量和细胞因子也受到阻断，故发挥其治疗作用。
1.2.4 对血栓的作用
是由阿司匹林的剂量来决定得。小剂量该药，抑制血小板中的COX，降低TXA2的合成，从而达到抗血栓形成即抗凝聚作用。大剂量该药，则是有利于血栓形成[8]。其原因是指血管壁中的COX受到阿司匹林的直接抑制，前列环素(PGI2)合成受到影响，故PGI2的量降低。当PGI2的合成量降低，TXA2受到PGI2抑制作用效果减弱，这使得血小板聚集和血栓形成[9]。
1.3 阿司匹林微囊的研究
1.3.1 微囊的概述
近45多年以来，微囊逐渐地运用到药物的载体，该技术称之微囊化，又名微囊载药。微囊载药是一种新型的缓控释制剂，是现代医药与纳米技术的结合，具有良好的缓释性能。正是因为有了微囊载药打破传统的给药方式，所以使得某些药物的疗效大大地提高，延长释药时间，降低了不良反应，增强了患者的从药性等。因此，医药行业发展药物的微囊化不仅仅是时代的需要，还是自身企业不断创新发展的需要。
微囊：是指将固态药物或液体药物作为芯材，被外层高分子材料包裹形成的微小包囊，其粒径为1250μm。它具有增加药物稳定性、改良和延缓药物释性等优点,如靶向性、缓释与长效性、栓塞性、掩盖药物的不良气味等[1011]。几种常见微囊的形状和示意图如图1.2
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图1.2 常见的微囊形状和结构示意图
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