一种利莫那班衍生物的合成
摘 要肥胖是21世纪一大健康问题。但到目前为止，世界尚未开发出理想有效的减肥药。利莫那班是第一种用于治疗肥胖的大麻素1型（CB1）受体抑制剂，它是设计新的CB1受体拮抗剂时经常应用的范本。CB1-R阻滞剂给减肥患者带来新的希望，因此合成新型的利莫那班衍生物具有重要意义。 本课题的目的是合成一种新型的1,3,4-恶唑类利莫那班衍生物，期望得到一系列具有潜在大麻素1型受体抑制活性的化合物。该反应以利莫那班羧酸为原料，与SOCl2反应得到利莫那班酰氯，再与甘氨酸甲酯进行反应，然后对此中间体进行肼解，接着与特戊酸发生酰化反应，最终通过与Burgess试剂反应得到一种新型的1,3,4-恶唑类利莫那班衍生物，目标产物通过核磁共振氢谱进行结构确认。
目 录
1 绪论 1
1.1 肥胖的起因以及分类 1
1.2 常见的减肥药药物及其分类 2
1.2.1 作用于中枢的减肥药 2
1.2.2 作用于外周的减肥药 3
1.2.3 激素类药物 3
1.3 减肥药的发展历程 3
1.4 利莫那班常见的合成路线 4
1.4.1 以六甲基双硅烷基胺基锂为碱试剂合成 5
1.4.2 以三甲基氯化硅为碱试剂合成 5
1.4.3 以二异丙基氨基唑为碱试剂合成 6
1.5 利莫那班衍生物的分类 7
1.5.1 二芳基吡唑类 7
1.5.2 二芳基咪唑类 8
1.5.3 二环吡唑类 10
1.6 本课题的提出 11
2 实验部分 13
2.1 实验设计 13
2.2 实验试剂和仪器 14
2.3 合成过程 15
2.3.1 化合物LMNB 2的合成 15
2.3.2 化合物LMNB 3的合成 15
2.3.3 化合物LMNB 4的合成 16
2.3.4 化合物LMNB 5的合成 16
2.3.5 化合物LMNB 1的合成 17
2.4 实验结果与讨论 17
2.4.1 实验结果表征 17
2.4.2 实 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
验分析与讨论 18
总 结 19
参考文献 21
致 谢 25
1 绪论
现如今，肥胖已成为一种众所周知的疾病，是人类健康的巨大杀手[1]。睡眠呼吸暂停、高血压、糖尿病、心脏病和癌症等严重疾病是由肥胖引起的。目前更多的证据证明，少量摄取食物和短时间的体能运动是不能根治肥胖的，但目前对于肥胖的药物治疗效果不明显且副作用多，不能满足需要。因此，现在最紧急的任务是创造出有疗效的减肥药物[2]。
1845年，有报道表明，对于食欲的降低可以通过大麻来改变。然而，近十年来，内源性大麻素系统仅仅是在一个深入的探索过程，还得继续挖掘。研究证明在动物模型实验中，用到了大麻素，它当中最重要的两种成分分别是△9 –THC和内源性大麻素，作用是刺激食欲和食物的吸收[3]。其他研究证明下丘脑当中的CB1受体表达和调节食欲有关[4]，它可以改变与肥胖相关的一系列身体功能，如体重减轻。第一种治疗肥胖的大麻素1型（CB1）受体拮抗剂，利莫那班。它给肥胖患者带来新的希望。所以合成一种新的利莫那班衍生物是非常有意义的。
1.1 肥胖的起因以及分类
肥胖是一种慢性代谢疾病，其中脂肪在体内积聚并改变身体的重量[5]。肥胖是一种系统性的内分泌代谢疾病，不仅仅会影响人的身体活动，还和高血压、心脏病和糖尿病等疾病相关。据调查，中心性肥胖是2005年国际糖尿病联合会发布的全球代谢综合症统一定义下的一个重要诊断指标。根据世界卫生组织的说明，当超重时，体重（kg）/身高2（m2）大于27，大于或等于30.0称为肥胖。伴随着现代生活物质水平的逐步提高和饮食习惯的不断改善，肥胖的发生也在增加[6]。
由体内脂肪位置的堆积情况来看，肥胖就有臀部肥胖与腹部肥胖两类。臀部肥胖主要累积在臀部和腿部部位，也叫做非中心性肥胖或者梨形肥胖[7]。腹部肥胖主要积聚在肚子上的脂肪组织，该肥胖只是肚子的脂肪过多，但是其他部位，例如四肢就很细瘦。它同时也被称为向心性肥胖症或苹果型肥胖症。
1.2 常见的减肥药药物及其分类
肥胖的三种治疗方法:饮食行为疗法、手术疗法和药物疗法。对于多数肥胖人群，光降低热量吸收和增多身体活动是不行的。而做手术又因为有很大风险所以很难接受；因此，药物疗法作为许多减肥患者的第一选择[8]。
1.2.1 作用于中枢的减肥药
食欲是由下丘脑的饱腹中心和下丘脑外的进食中心两个调节中心相互作用调节的。神经生理学中讲到，中枢神经系统途径中的NE、DA 和5HT的变化会改变进食行为[9]。所以，影响NE、DA 和5HT的合成、释放和重吸收，通过有这些递质的药物下丘脑就可以改变饮食方法，调节食欲，就可以达到体重减轻的目的。
苯丁胺、氟苯丙胺等食欲抑制剂能阻断NE被神经末梢摄取，能促进中枢神经系统内NE和DA的释放，将突触间隙内NE和DA的含量增加，阻止进食行为，就可以减轻体重。
血清素食欲抑制剂是一种抑制神经递质，在中枢神经系统中有着重要的位置。它通过下丘脑外侧和腹内侧核的作用，患者会感觉饱腹，饮食减少[10]。有该抑制剂的药物不具有中枢刺激作用，例如芬氟拉明，右芬氟拉明等药物。该药物适用于肥胖患者以及肥胖所引起的相关疾病如高血压、糖尿病和高脂血症等。
食欲抑制剂对DA和5HT的同时作用是锶及其衍生物，如钼和嘧菌环。它的主要作用是抑制NE的吸收，促进NE的释放。同时抑制下丘脑的饱腹感，将突触间隙中血清素的含量增加，抑制血清素的再吸收[11]。还有，它还能影响大脑中的肾上腺素能受体，促进葡萄糖在肌肉、脂肪和组织中的使用，从而将总胆固醇和甘油三酯在血清中的水平降低。因为吗吲哚不会产生兴奋，所以它们对药物的依赖性很小。
含有麻黄碱和咖啡因的这一类中枢兴奋剂，不仅将能量的消耗增加，而且在影响脂质氧化上起主要作用。
β3肾上腺素受体激动剂能增加组织中棕色脂肪的热产生，同时可以将白色的脂肪分解增加，这样脂肪在体内的含量就会减少。
1.2.2 作用于外周的减肥药
这些作用于外周的是抑制胃肠道消化与吸收的减肥药。奥利司他是一种用来减肥的抑制剂，为仅被批准的脂肪酶抑制剂。它是与小肠脂肪酶、胃脂肪酶等有活性的部位接触，从而抑制脂肪酶的活性，减少食物中TG的消化吸收，降低体重[12]。可以抑制葡萄糖苷酶的糖类，阿卡波糖。它作为一种糖苷酶抑制剂，主要降低血糖和血浆胰岛素水平，通过减少二糖和多糖分解成葡萄糖的方式，减少糖的吸收和能量的摄取。其他的药品，可以影响肠胃吸收的，有氯化柠檬酸盐及其衍生物，它改善了消化和吸收，阻止肠胃消化完全，同时能够增加人的饱腹感而对食物的摄入量降低。
目 录
1 绪论 1
1.1 肥胖的起因以及分类 1
1.2 常见的减肥药药物及其分类 2
1.2.1 作用于中枢的减肥药 2
1.2.2 作用于外周的减肥药 3
1.2.3 激素类药物 3
1.3 减肥药的发展历程 3
1.4 利莫那班常见的合成路线 4
1.4.1 以六甲基双硅烷基胺基锂为碱试剂合成 5
1.4.2 以三甲基氯化硅为碱试剂合成 5
1.4.3 以二异丙基氨基唑为碱试剂合成 6
1.5 利莫那班衍生物的分类 7
1.5.1 二芳基吡唑类 7
1.5.2 二芳基咪唑类 8
1.5.3 二环吡唑类 10
1.6 本课题的提出 11
2 实验部分 13
2.1 实验设计 13
2.2 实验试剂和仪器 14
2.3 合成过程 15
2.3.1 化合物LMNB 2的合成 15
2.3.2 化合物LMNB 3的合成 15
2.3.3 化合物LMNB 4的合成 16
2.3.4 化合物LMNB 5的合成 16
2.3.5 化合物LMNB 1的合成 17
2.4 实验结果与讨论 17
2.4.1 实验结果表征 17
2.4.2 实 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ￥351916072￥
验分析与讨论 18
总 结 19
参考文献 21
致 谢 25
1 绪论
现如今，肥胖已成为一种众所周知的疾病，是人类健康的巨大杀手[1]。睡眠呼吸暂停、高血压、糖尿病、心脏病和癌症等严重疾病是由肥胖引起的。目前更多的证据证明，少量摄取食物和短时间的体能运动是不能根治肥胖的，但目前对于肥胖的药物治疗效果不明显且副作用多，不能满足需要。因此，现在最紧急的任务是创造出有疗效的减肥药物[2]。
1845年，有报道表明，对于食欲的降低可以通过大麻来改变。然而，近十年来，内源性大麻素系统仅仅是在一个深入的探索过程，还得继续挖掘。研究证明在动物模型实验中，用到了大麻素，它当中最重要的两种成分分别是△9 –THC和内源性大麻素，作用是刺激食欲和食物的吸收[3]。其他研究证明下丘脑当中的CB1受体表达和调节食欲有关[4]，它可以改变与肥胖相关的一系列身体功能，如体重减轻。第一种治疗肥胖的大麻素1型（CB1）受体拮抗剂，利莫那班。它给肥胖患者带来新的希望。所以合成一种新的利莫那班衍生物是非常有意义的。
1.1 肥胖的起因以及分类
肥胖是一种慢性代谢疾病，其中脂肪在体内积聚并改变身体的重量[5]。肥胖是一种系统性的内分泌代谢疾病，不仅仅会影响人的身体活动，还和高血压、心脏病和糖尿病等疾病相关。据调查，中心性肥胖是2005年国际糖尿病联合会发布的全球代谢综合症统一定义下的一个重要诊断指标。根据世界卫生组织的说明，当超重时，体重（kg）/身高2（m2）大于27，大于或等于30.0称为肥胖。伴随着现代生活物质水平的逐步提高和饮食习惯的不断改善，肥胖的发生也在增加[6]。
由体内脂肪位置的堆积情况来看，肥胖就有臀部肥胖与腹部肥胖两类。臀部肥胖主要累积在臀部和腿部部位，也叫做非中心性肥胖或者梨形肥胖[7]。腹部肥胖主要积聚在肚子上的脂肪组织，该肥胖只是肚子的脂肪过多，但是其他部位，例如四肢就很细瘦。它同时也被称为向心性肥胖症或苹果型肥胖症。
1.2 常见的减肥药药物及其分类
肥胖的三种治疗方法:饮食行为疗法、手术疗法和药物疗法。对于多数肥胖人群，光降低热量吸收和增多身体活动是不行的。而做手术又因为有很大风险所以很难接受；因此，药物疗法作为许多减肥患者的第一选择[8]。
1.2.1 作用于中枢的减肥药
食欲是由下丘脑的饱腹中心和下丘脑外的进食中心两个调节中心相互作用调节的。神经生理学中讲到，中枢神经系统途径中的NE、DA 和5HT的变化会改变进食行为[9]。所以，影响NE、DA 和5HT的合成、释放和重吸收，通过有这些递质的药物下丘脑就可以改变饮食方法，调节食欲，就可以达到体重减轻的目的。
苯丁胺、氟苯丙胺等食欲抑制剂能阻断NE被神经末梢摄取，能促进中枢神经系统内NE和DA的释放，将突触间隙内NE和DA的含量增加，阻止进食行为，就可以减轻体重。
血清素食欲抑制剂是一种抑制神经递质，在中枢神经系统中有着重要的位置。它通过下丘脑外侧和腹内侧核的作用，患者会感觉饱腹，饮食减少[10]。有该抑制剂的药物不具有中枢刺激作用，例如芬氟拉明，右芬氟拉明等药物。该药物适用于肥胖患者以及肥胖所引起的相关疾病如高血压、糖尿病和高脂血症等。
食欲抑制剂对DA和5HT的同时作用是锶及其衍生物，如钼和嘧菌环。它的主要作用是抑制NE的吸收，促进NE的释放。同时抑制下丘脑的饱腹感，将突触间隙中血清素的含量增加，抑制血清素的再吸收[11]。还有，它还能影响大脑中的肾上腺素能受体，促进葡萄糖在肌肉、脂肪和组织中的使用，从而将总胆固醇和甘油三酯在血清中的水平降低。因为吗吲哚不会产生兴奋，所以它们对药物的依赖性很小。
含有麻黄碱和咖啡因的这一类中枢兴奋剂，不仅将能量的消耗增加，而且在影响脂质氧化上起主要作用。
β3肾上腺素受体激动剂能增加组织中棕色脂肪的热产生，同时可以将白色的脂肪分解增加，这样脂肪在体内的含量就会减少。
1.2.2 作用于外周的减肥药
这些作用于外周的是抑制胃肠道消化与吸收的减肥药。奥利司他是一种用来减肥的抑制剂，为仅被批准的脂肪酶抑制剂。它是与小肠脂肪酶、胃脂肪酶等有活性的部位接触，从而抑制脂肪酶的活性，减少食物中TG的消化吸收，降低体重[12]。可以抑制葡萄糖苷酶的糖类，阿卡波糖。它作为一种糖苷酶抑制剂，主要降低血糖和血浆胰岛素水平，通过减少二糖和多糖分解成葡萄糖的方式，减少糖的吸收和能量的摄取。其他的药品，可以影响肠胃吸收的，有氯化柠檬酸盐及其衍生物，它改善了消化和吸收，阻止肠胃消化完全，同时能够增加人的饱腹感而对食物的摄入量降低。
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