去甲基他达那菲的合成工艺开发(附件)
去甲基他达那菲（DeMethyltadalafil）是一种口服磷酸二酯酶V型（PDE5）抑制抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍（MED）[1]。该药物的合成主要以D-色氨酸甲酯和胡椒醛为原料，进行包括Picter-Spengler反应形成四氢-β-咔啉结构，氯乙酰化和氨解—环合反应。治疗多种的男性勃起功能障碍，如，糖尿病性勃起功能障碍，小剂量他达拉菲降阶梯治疗心因性勃起功能障碍等[2]。作用机制为抑制磷酸二酯酶V型（PDE5）可增加海绵体内的cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体，从而达到治疗ED的作用。Lau LC等人的研究提示PDE5抑制类ED治疗药物可能够存在另一种不依赖NO-cGMP或者NO-cAMP途径[3]的松弛机制，具有直接松弛肌肉的作用，其原理可能是通过同时影响受体调节和电压依赖的Ca2+通道从而抑制Ca2+内流而实现[4]。近年来对于去甲基他达那菲的合成工艺路线进行不断地开发与研究，已获得更好的产率。关键词 D-色氨酸甲酯，胡椒醛 ，氯乙酰氯，氨解-环合
目 录
1 绪论 1
1.1 去甲基他达那菲的性质 1
1.2 去甲基他达那菲的应用 1
1.3 去甲基他达那菲的合成工艺 2
1.4 氨解环合反应 7
1.5 研究目的与实验内容 7
2 实验部分 8
2.1 仪器与试剂 8
2.2 实验步骤 9
2.3 反应产率的计算 9
3 结果与讨论 10
3.1 反应溶剂的筛选 10
3.2 反应温度的筛选 11
3.3 氨水用量对氨解环合反应的影响 15
结 论 17
致 谢 18
参 考 文 献 19
1 绪论
1.1 去甲基他达那菲的性质
去甲基他达那菲（DeMethyltadalafil），分子式：C21H16N3O4，分子量：374.4，熔点： 298.0～299.0℃，白色颗粒或粉末状结晶，无臭，无味，不溶于醇类、乙腈和水，微溶于丙酮、四氢呋喃等，溶于乙酸乙酯、石油醚等低极性溶剂[5]。
结构式：
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072^
/> /
1.2 去甲基他达那菲的应用
他达那菲是通过抑制磷酸二酯酶V型（PDE5）来抑制cGMP的分解从而来提高体内NO，松弛血管平滑肌以达到扩张血管的作用[6]，使的阴茎海绵体的血管扩张，来治疗男性勃起功能障碍（MED）的一种药物，服用后经胃肠道吸收来进一步发挥治疗作用。
自从1998年FDA批准上市以来，这种药物在全球已经得到了广泛的应用，覆盖达到100多个国家，2000多万名患者得到治疗。而且目前已经开发出了三种PDE5的抑制剂分别为他达那菲，西地那菲和伐地那菲。三种药物的作用机制相同都是抑制PDE5，使得cGMP的水平升高，促进血液中的NO来扩张血管平滑肌[7]。而去甲基他达那菲是在他达那菲的合成路线的基础上改变反应条件和反应原料来得到的一种新型药物，相比较于他达那菲，它的半衰期较长，具有一定的延长药效的作用，同时也更加有利于吸收，具有更高的效价，更加有利于疾病的治疗。
去甲基他达那菲还对治疗肺动脉高压具有良好的作用，肺组织中的NO由NO合成酶合成而来，NO激活可溶性的鸟嘌呤环化酶，再使GTP升高，使其转化为cGMP，cGMP使细胞的K+离子通道开放，Ca2+内流减少，使得血管平滑肌舒张，血流量增加，以治疗肺动脉高压。而且根据NO/cGMP通路的控制，让去甲基他达那菲对肺部动脉具有一定的选择性，可以更加高效的产生作用。
去甲基他达那菲的不良反应会让部分使用人群会产生不良反应，一般为口干（性饥渴）、背部肌肉疼痛，面部微有潮红，肌无力，头痛，心率加快，过量会导致经常性头痛，精神过盛，亢奋[8]。用药时也有禁忌，如，患有高血压、心脏病、糖尿病、贫血、肾脏功能不全者禁用。长时间的使用有可能引起对药物的依赖性，与碱性药物是配伍禁忌。
1.3 去甲基他达那菲的合成工艺
去甲基他达那菲的结构它是以一个四氢β咔啉结构为母核。合成它的原料主要有四种：D色氨酸甲酯、胡椒醛（piperonal）、氯代乙酰氯和氨水。现在有文献报道的就是如下几种不同的合成路线[9]：
注：
/ / / NH3H2O
上述四种物质为合成去甲基他达那菲的原料。
1.3.1 合成路线一
这条反应路线是近年来合成去甲基他达那菲最常见的合成路线[10]：
/ + / /
/+/////////
合成路线一
这条路线以D色氨酸甲酯为起始的合成原料，二氯甲烷（DCM）作为溶剂，在三氟乙酸（TFA）的催化下发生PicterSpengle反应，得到顺式四氢咔啉和反式四氢咔啉，经过柱层析得到了顺式四氢咔啉，在氯乙酰氯的酰化作用下，以三乙胺和DCM作溶剂，进行酰化反应得中间产物N氯乙酰代四氢β咔啉，然后经过与氨水反应在以甲醇为反应溶剂后得到去甲基他达那菲，总收率在30%左右。
1.3.2 合成路线二
在文献中报道了Revell等人[11]通过酰氯促进环合得到四氢咔啉的路线：
第一条路线：
/+ // // //+//////
注：FmocSarCl为 / （N芴甲氧羰基肌氨酰氯）
合成路线二
在这条路线中，D色氨酸甲酯盐酸盐首先与胡椒醛在以硫酸镁为催化剂，以三乙胺和DCM为溶剂的条件下反应生成亚胺，然后用FmocSarCl参与反应，反应两个小时促进环合，而且生成了顺反对应异构体的酰胺，顺反产物的比例为1.1:1，再用柱层析进行产物的分离，得顺式的酰胺，再用piperidine（哌啶）在相对较为平稳的反应环境中脱去保护基，生成去甲基他达那菲，反应的产率相对于第一条路线并没有显著提高[12]，而且反应条件较于第一条路线更加的苛刻。
在这条路线中，对D色氨酸甲酯中氨基的乙酰化的同时来促进PicterSpengle反应，相对与以质子酸催化的PicterSpengle反应来说，有两个比较明显的优点[13]：第一个就是，该反应可以在相对较低的温度和相对较短的一个时间进行反应；再一个就是，该反应可以将PicterSpengle反应和酰化反应并为一步。但是这个反应的一个缺点就是由于FmocSarCl的成本较高，Revell在第二种方法中将FmocSarCl换成氯乙酰氯参与环合反应。
目 录
1 绪论 1
1.1 去甲基他达那菲的性质 1
1.2 去甲基他达那菲的应用 1
1.3 去甲基他达那菲的合成工艺 2
1.4 氨解环合反应 7
1.5 研究目的与实验内容 7
2 实验部分 8
2.1 仪器与试剂 8
2.2 实验步骤 9
2.3 反应产率的计算 9
3 结果与讨论 10
3.1 反应溶剂的筛选 10
3.2 反应温度的筛选 11
3.3 氨水用量对氨解环合反应的影响 15
结 论 17
致 谢 18
参 考 文 献 19
1 绪论
1.1 去甲基他达那菲的性质
去甲基他达那菲（DeMethyltadalafil），分子式：C21H16N3O4，分子量：374.4，熔点： 298.0～299.0℃，白色颗粒或粉末状结晶，无臭，无味，不溶于醇类、乙腈和水，微溶于丙酮、四氢呋喃等，溶于乙酸乙酯、石油醚等低极性溶剂[5]。
结构式：
*好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072^
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1.2 去甲基他达那菲的应用
他达那菲是通过抑制磷酸二酯酶V型（PDE5）来抑制cGMP的分解从而来提高体内NO，松弛血管平滑肌以达到扩张血管的作用[6]，使的阴茎海绵体的血管扩张，来治疗男性勃起功能障碍（MED）的一种药物，服用后经胃肠道吸收来进一步发挥治疗作用。
自从1998年FDA批准上市以来，这种药物在全球已经得到了广泛的应用，覆盖达到100多个国家，2000多万名患者得到治疗。而且目前已经开发出了三种PDE5的抑制剂分别为他达那菲，西地那菲和伐地那菲。三种药物的作用机制相同都是抑制PDE5，使得cGMP的水平升高，促进血液中的NO来扩张血管平滑肌[7]。而去甲基他达那菲是在他达那菲的合成路线的基础上改变反应条件和反应原料来得到的一种新型药物，相比较于他达那菲，它的半衰期较长，具有一定的延长药效的作用，同时也更加有利于吸收，具有更高的效价，更加有利于疾病的治疗。
去甲基他达那菲还对治疗肺动脉高压具有良好的作用，肺组织中的NO由NO合成酶合成而来，NO激活可溶性的鸟嘌呤环化酶，再使GTP升高，使其转化为cGMP，cGMP使细胞的K+离子通道开放，Ca2+内流减少，使得血管平滑肌舒张，血流量增加，以治疗肺动脉高压。而且根据NO/cGMP通路的控制，让去甲基他达那菲对肺部动脉具有一定的选择性，可以更加高效的产生作用。
去甲基他达那菲的不良反应会让部分使用人群会产生不良反应，一般为口干（性饥渴）、背部肌肉疼痛，面部微有潮红，肌无力，头痛，心率加快，过量会导致经常性头痛，精神过盛，亢奋[8]。用药时也有禁忌，如，患有高血压、心脏病、糖尿病、贫血、肾脏功能不全者禁用。长时间的使用有可能引起对药物的依赖性，与碱性药物是配伍禁忌。
1.3 去甲基他达那菲的合成工艺
去甲基他达那菲的结构它是以一个四氢β咔啉结构为母核。合成它的原料主要有四种：D色氨酸甲酯、胡椒醛（piperonal）、氯代乙酰氯和氨水。现在有文献报道的就是如下几种不同的合成路线[9]：
注：
/ / / NH3H2O
上述四种物质为合成去甲基他达那菲的原料。
1.3.1 合成路线一
这条反应路线是近年来合成去甲基他达那菲最常见的合成路线[10]：
/ + / /
/+/////////
合成路线一
这条路线以D色氨酸甲酯为起始的合成原料，二氯甲烷（DCM）作为溶剂，在三氟乙酸（TFA）的催化下发生PicterSpengle反应，得到顺式四氢咔啉和反式四氢咔啉，经过柱层析得到了顺式四氢咔啉，在氯乙酰氯的酰化作用下，以三乙胺和DCM作溶剂，进行酰化反应得中间产物N氯乙酰代四氢β咔啉，然后经过与氨水反应在以甲醇为反应溶剂后得到去甲基他达那菲，总收率在30%左右。
1.3.2 合成路线二
在文献中报道了Revell等人[11]通过酰氯促进环合得到四氢咔啉的路线：
第一条路线：
/+ // // //+//////
注：FmocSarCl为 / （N芴甲氧羰基肌氨酰氯）
合成路线二
在这条路线中，D色氨酸甲酯盐酸盐首先与胡椒醛在以硫酸镁为催化剂，以三乙胺和DCM为溶剂的条件下反应生成亚胺，然后用FmocSarCl参与反应，反应两个小时促进环合，而且生成了顺反对应异构体的酰胺，顺反产物的比例为1.1:1，再用柱层析进行产物的分离，得顺式的酰胺，再用piperidine（哌啶）在相对较为平稳的反应环境中脱去保护基，生成去甲基他达那菲，反应的产率相对于第一条路线并没有显著提高[12]，而且反应条件较于第一条路线更加的苛刻。
在这条路线中，对D色氨酸甲酯中氨基的乙酰化的同时来促进PicterSpengle反应，相对与以质子酸催化的PicterSpengle反应来说，有两个比较明显的优点[13]：第一个就是，该反应可以在相对较低的温度和相对较短的一个时间进行反应；再一个就是，该反应可以将PicterSpengle反应和酰化反应并为一步。但是这个反应的一个缺点就是由于FmocSarCl的成本较高，Revell在第二种方法中将FmocSarCl换成氯乙酰氯参与环合反应。
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