他达那非的合成工艺(附件)
以N-氯乙酰代四氢-β-咔啉为原料和甲胺在各种溶剂中进行反应。研究了溶剂种类、原料摩尔比、反应温度、甲胺含量对他达那非合成反应过程的影响，确定了合成他达那非的适宜工艺条件，原料摩尔质量426.5g/mol，取料5g，甲胺摩尔质量31g/mol，密度0.66g/ml，溶剂取30ml，反应温度70℃，反应时间5小时，冷却结晶，抽滤水洗后，目标产物他达那非收率≥72%。该工艺操作简单，原料物和甲胺价廉易得，原料利用率高，反应条件温和，具有工业化生产前景。关键词 他达那非，甲胺，合成工艺
目 录
1 绪论 1
1.1 他达那非的性质 1
1.2 他达那非的作用机制 1
1.3 他达那非的合成工艺 2
1.3.1 他达那非的合成法一 2
1.3.2 他达那非的合成法二 4
1.3.3 他达那非的合成法三 4
1.3.4 他达那非的合成法四 6
1.4 合成路线的选择 7
1.5 研究目的和实验内容 8
1.5.1 研究目的 8
1.5.2 实验内容 8
2 实验部分 9
2.1 仪器、设备与试剂 9
2.1.1 实验仪器 9
2.1.2 实验试剂 9
2.1.3 实验设备 10
2.2 实验步骤 10
2.3 含量测定 10
3 结果与讨论 11
3.1 单因素法 11
3.2 溶剂对反应的影响 12
3.3 温度对反应的影响 13
3.4 甲胺用量对反应的影响 15
结 论 18
致 谢 19
参 考 文 献 20
1 绪论
1.1 他达那非的性质
他达那非[1]化学名为（6R12aR)2,3,6,7,12,12a六氢化2甲基6[3,4(亚甲二氧基）苯基]吡嗪并[1’,2’:1,6]，为口服磷酸二酯酶5（PDE 5）抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍（MED）。分子式：C22H19N3O4，分子量：389 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: &351916072&
.4，沸点： 569.9℃，白色粉末状，无臭，无味，不溶于水和醇，密度： 1.4g/cm^3。
结构式：
/
1.2 他达那非的作用机制[2]
他达那非（tadalafi）又被叫做西力士（Cialis），能更好的选择PED，治疗男性ED，2003年10月，美国Eli Lilly 公司率先上市了该药，商品名为希爱力。因为和PDE4亲和力较弱，和PDE11亲和力较强，他达那非在服用过程中，不会因为饮食高脂肪食物而被干扰吸收。他达那非只需一天服用一次，并且可以维持1d以上的疗效，他达那非相比于另外的治疗ED的药物，有以下的优势：该药只需每天一次，并且疗效超过1d。并且他达那非会对PED5具有高度的选择性，不会对其他的PED同工酶有大的影响，从而使得它的副作用降低。正是因为这些优势，他达那非成为了现在国内外治疗ED的主要药物，市场前景很广。
应用十分广泛，作为饲料添加剂或用于治疗由敏感细菌感染的各种畜禽疾病。
他达那非是一种选择性的磷酸二酯酶（PDE）5抑制剂，它的作用机制主要设计L精氨酸NO鸟苷酸环化酶cGMP途径。在包含人类的灵长目动物中阴茎勃起的主要机制。阴茎海绵体平滑肌细胞中的cGMP主要由PDE5水解来调节血管的扩张力。生理条件正常的情况下，NO合成酶作用使得O2与L精氨酸的合成内源性的NO；在性刺激下，NO在神经系统和内皮细胞作用下进入平滑肌细胞，与可溶性鸟苷酸环化酶结合，使得它的结构变化，催化部位被启动，由此使得细胞内的cGMP的水平上升；cGMP产生cGMP依懒性蛋白激酶（PKG），PKG再使得另一些蛋白磷酸化，在这些蛋白的互相作用下，细胞内Ca2+水平下降，动脉、条状平滑肌舒张开，静脉收缩，从而阴茎勃起。
神经丛的非肾上腺素和乙酰胆碱能的神经通常会引起性兴奋，特异性海绵体平滑肌组合起阴茎海绵体，在通常情况下，它是松弛的，性刺激导致NO从阴茎海绵体血管内皮系统中散出，性兴奋这一系列生理反应的过程中，NO可激活鸟苷酸环化酶（GC），由此导致细胞内cGMP水平提高，并降低细胞内钙含量，这一反应舒张了阴茎海绵体平滑肌血管，很大程度的增加血管，收缩静脉，最后引起阴茎的勃起。
1.3 他达那非的合成工艺[3]
目前有文献报道的他达那非合成工艺路线主要有四种。
1.3.1 他达那非的合成法一[4]
/
图 1 他达那非的合成路线一
原料取用D色氨酸甲酯与胡椒醛，二者经过PictectSpengler缩合反应，反应完成后进行重结晶，拆分出cis四氢咔啉；cis四氢咔啉与氯乙酰氯反应得到N氯乙酰代四氢β咔啉；N氯乙酰代四氢β咔啉与甲胺反应，最终取得目标产物他达那非。
在这一系列反应中，第一步反应要由TFA催化下进行PictectSpengler缩合反应，且反应过程要始终控制温度在4℃，反应时长为5天。最后用色谱法来分离产物所得的是外消旋混合物，这以合成路线在实际工业化生产时成本极高，极不方便，收率也仅仅在20%上下，产量极低。
1.3.2 他达那非的合成法二[5]
/
图 2 他达那非合成路线二
这一合成路线被称为非对映选择性他达那非合成路线。这种方法是用D色氨酸甲酯盐酸盐为研究对象，之所以用这种方法，是因为国内有很多的D色氨酸生产，以它为起始原料获得较为简单，而且合成步骤简便不繁琐，所以用这种方法来合成他达那非也较为普遍。
目 录
1 绪论 1
1.1 他达那非的性质 1
1.2 他达那非的作用机制 1
1.3 他达那非的合成工艺 2
1.3.1 他达那非的合成法一 2
1.3.2 他达那非的合成法二 4
1.3.3 他达那非的合成法三 4
1.3.4 他达那非的合成法四 6
1.4 合成路线的选择 7
1.5 研究目的和实验内容 8
1.5.1 研究目的 8
1.5.2 实验内容 8
2 实验部分 9
2.1 仪器、设备与试剂 9
2.1.1 实验仪器 9
2.1.2 实验试剂 9
2.1.3 实验设备 10
2.2 实验步骤 10
2.3 含量测定 10
3 结果与讨论 11
3.1 单因素法 11
3.2 溶剂对反应的影响 12
3.3 温度对反应的影响 13
3.4 甲胺用量对反应的影响 15
结 论 18
致 谢 19
参 考 文 献 20
1 绪论
1.1 他达那非的性质
他达那非[1]化学名为（6R12aR)2,3,6,7,12,12a六氢化2甲基6[3,4(亚甲二氧基）苯基]吡嗪并[1’,2’:1,6]，为口服磷酸二酯酶5（PDE 5）抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍（MED）。分子式：C22H19N3O4，分子量：389 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: &351916072&
.4，沸点： 569.9℃，白色粉末状，无臭，无味，不溶于水和醇，密度： 1.4g/cm^3。
结构式：
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1.2 他达那非的作用机制[2]
他达那非（tadalafi）又被叫做西力士（Cialis），能更好的选择PED，治疗男性ED，2003年10月，美国Eli Lilly 公司率先上市了该药，商品名为希爱力。因为和PDE4亲和力较弱，和PDE11亲和力较强，他达那非在服用过程中，不会因为饮食高脂肪食物而被干扰吸收。他达那非只需一天服用一次，并且可以维持1d以上的疗效，他达那非相比于另外的治疗ED的药物，有以下的优势：该药只需每天一次，并且疗效超过1d。并且他达那非会对PED5具有高度的选择性，不会对其他的PED同工酶有大的影响，从而使得它的副作用降低。正是因为这些优势，他达那非成为了现在国内外治疗ED的主要药物，市场前景很广。
应用十分广泛，作为饲料添加剂或用于治疗由敏感细菌感染的各种畜禽疾病。
他达那非是一种选择性的磷酸二酯酶（PDE）5抑制剂，它的作用机制主要设计L精氨酸NO鸟苷酸环化酶cGMP途径。在包含人类的灵长目动物中阴茎勃起的主要机制。阴茎海绵体平滑肌细胞中的cGMP主要由PDE5水解来调节血管的扩张力。生理条件正常的情况下，NO合成酶作用使得O2与L精氨酸的合成内源性的NO；在性刺激下，NO在神经系统和内皮细胞作用下进入平滑肌细胞，与可溶性鸟苷酸环化酶结合，使得它的结构变化，催化部位被启动，由此使得细胞内的cGMP的水平上升；cGMP产生cGMP依懒性蛋白激酶（PKG），PKG再使得另一些蛋白磷酸化，在这些蛋白的互相作用下，细胞内Ca2+水平下降，动脉、条状平滑肌舒张开，静脉收缩，从而阴茎勃起。
神经丛的非肾上腺素和乙酰胆碱能的神经通常会引起性兴奋，特异性海绵体平滑肌组合起阴茎海绵体，在通常情况下，它是松弛的，性刺激导致NO从阴茎海绵体血管内皮系统中散出，性兴奋这一系列生理反应的过程中，NO可激活鸟苷酸环化酶（GC），由此导致细胞内cGMP水平提高，并降低细胞内钙含量，这一反应舒张了阴茎海绵体平滑肌血管，很大程度的增加血管，收缩静脉，最后引起阴茎的勃起。
1.3 他达那非的合成工艺[3]
目前有文献报道的他达那非合成工艺路线主要有四种。
1.3.1 他达那非的合成法一[4]
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图 1 他达那非的合成路线一
原料取用D色氨酸甲酯与胡椒醛，二者经过PictectSpengler缩合反应，反应完成后进行重结晶，拆分出cis四氢咔啉；cis四氢咔啉与氯乙酰氯反应得到N氯乙酰代四氢β咔啉；N氯乙酰代四氢β咔啉与甲胺反应，最终取得目标产物他达那非。
在这一系列反应中，第一步反应要由TFA催化下进行PictectSpengler缩合反应，且反应过程要始终控制温度在4℃，反应时长为5天。最后用色谱法来分离产物所得的是外消旋混合物，这以合成路线在实际工业化生产时成本极高，极不方便，收率也仅仅在20%上下，产量极低。
1.3.2 他达那非的合成法二[5]
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图 2 他达那非合成路线二
这一合成路线被称为非对映选择性他达那非合成路线。这种方法是用D色氨酸甲酯盐酸盐为研究对象，之所以用这种方法，是因为国内有很多的D色氨酸生产，以它为起始原料获得较为简单，而且合成步骤简便不繁琐，所以用这种方法来合成他达那非也较为普遍。
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