polygodial类似物合成及其抑菌活性的研究
: 1关键词 1Abstract 1Keywords 2引言 21 实验部分 31.1 仪器与试剂 31.1.1 仪器 31.1.2 试剂 41.2 化学合成 41.3 抑菌活性的测定 51.3.1 材料、仪器和试剂 51.3.2 实验方法 51.3.2.1 分离分析方法 51.3.2.2 生物测定方法 52 结果与分析 52.1 化合物的物理性质 52.2 化合物的结构鉴定 62.3 化合物的抑菌活性 63 讨论 63.1 合成方法及路线的选择 63.2 值得进一步研究的问题 74 结论 7致谢 7参考文献 8附录 9Polygodial类似物合成及其抑菌活性的研究:Polygodial 是由三个异戊二烯首尾相连的倍半萜化合物，含有十五个碳原子。研究表明，polygodial具有丰富的生物学活性，但在农业植物病害方面的研究相对较少。为了明确polygodial类似物在农业病害中的防治前景，为该类化合物的深入研究提供依据，本论文基于实验室已经合成的天然产物中间体diol，对其进行脱水反应，得到的天然产物drimenol，并以此为前体，探索了polygodial的合成。本论文通过1H-NMR、13CNMR及LC-MS对得到的天然产物drimenol进行结构鉴定并通过菌丝生长速率法对其进行抑菌活性测定，结果表明在浓度为50μg/mL下，化合物drimenol对8种植物病原菌包括水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)，油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)，小麦赤霉病菌( fusarium graminearum) ，番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea) ，水稻恶苗病菌 (Fusarium fujikuroi)，辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)，黄瓜炭疽病菌(Colletotrichum lagenariu)，马铃薯干腐病菌(Fusarium sulphureum)的菌丝生长均有不同程度的抑制作用，其中对水稻纹枯病病原菌和番茄灰霉病病原菌菌丝具有较好的抑制效果，抑制率分别为43.98% 和42.92%。
目录
引言
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植物源杀菌剂因作用广谱、资源丰富、可再生、与环境相容性好等优点成为农药研究领域的热点,目前人们已发现了很多具有抑菌、杀菌活 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
性的植物种类,且分离出的活性物质涉及酚类、萜类、黄酮类等化合物。萜类化合物便是众多植物源活性成分中的一种,具有一定的抑菌活性,倍半萜是该类化合物的典型代表。而Polygodial 由三个异戊二烯首尾相连形成的倍半萜化合物，含有十五个碳原子，是具有2个醛基的左旋倍半萜烯醛，在自然界中分布广泛，并且具有较强的生物活性。研究发现，其主要生物活性有抑菌活性，昆虫的拒食活性，消炎和抗过敏活性，镇痛作用，附着抑制活性，血管舒张作用，具有较高的潜在药用价值。自从polygodial从植物体分离出来后，对植物源化合物倍半萜烯polygodial的关注越来越多。Polygodial 在自然界中分布广泛，既存在蓼科植物中，也在矿物里，也在海洋里[1]。在我国Polygodial是辣蓼( Polygonum hydropiper L.)的一种活性成分，辣蓼属一年生或多年生草本，约 40 属 800 种，我国有 11 属 180 多种，是我国的一种传统中草药，在我国大部分地区都有分布，是一种资源十分丰富的植物。我国辣蓼叶中含有蓼二醛约为0.08％（干重）[2]，国外报道polygodial多是从Drimys winteri（林仙科）中提取[3,4]，Drimys winteri（林仙科）树叶平均polygodial 0.99％（干重）、drimenol 0.011％（干重）[5]，可见polygodial在辣蓼含量不大。但是辣蓼分布地域广泛, 且易于生长 ,如果将其大面积引种后, 任其自然繁衍，并使用廉价方法提取蓼二醛，预计可以以此途径开发廉价的杀虫杀菌剂，由于Polygodial类似物合成成本较高，探索更加经济的合成途径是具有现实意义的。
1982年，Time Barnes 和 Loder 首次从巴西蓼科植物 Polygonum punctatum 分离出蓼二醛[6]，简单地研究了其生物活性。1999年有研究者对polygodial的抑菌活性进行了较为具体详细的研究，他们研究了白色念珠菌等真菌病原体对倍半萜烯醛polygodial在体外的易感性，以及polygodial的体外抗真菌活性对几种病原真菌的影响[7]，结果发现，polygodial表现出较强的抗真菌活性，其抑菌活性堪比两性霉素B，对酵母样真菌包括白色念珠菌、产蛋白假丝酵母、克柔念珠菌、新型隐球菌、酿酒酵母和丝状真菌包括癣菌、红色发癣菌、马尔尼菲青霉菌有较强的抗真菌活性。其它菌株如烟曲霉，黄曲霉，产黄青霉，溶脂念珠菌和热带念珠菌对polygodial显示中等至低的易感性。此外，有研究发现polygodial还能抑制枯草芽孢杆菌和猪霍乱沙门氏菌[8]，对支孢属 Cladosporium sphaerospermum有也明显的抑制作用[9]。这表明polygodial对大部分病原真菌都具有抑制作用。polygodial不但对很多真菌都有抑制作用，而且对细菌也有抑制生长作用。Lee S. H.和Kubo I.的团队研究了polygodial抑菌机理的[10,11]，研究表明polygodial对真菌的抗真菌作用部分来自其作为非离子表面活性剂的功能，它破坏整体蛋白质的脂质蛋白质界面，使蛋白质的构象变性，发现了该倍半萜烯二醛的杀真菌机制与的膜的结构改变或膜功能紊乱有关，polygodial的主要的抗真菌作用是来自于其通过非特异性破坏嵌入蛋白的脂质蛋白质界面，使有效构象改变的表面活性剂的能力。在有polygodial存在下酿酒酵母诱导了葡萄糖培养基酸化，推测是由于polygodial抑制酿酒酵母质膜H+ATP酶所致，进一步的研究表明polygodial对酿酒酵母的抗真菌活性涉及多值映射[11] ，所以polygodial的强效抑菌活性是它的多种生物活性功能结果，不单单是其作为非离子表面活性剂的缘故。他们由此推测polygodial的抑菌机理，其中部分的抗真菌作用的初始步骤为polygodial先充当表面活性剂，然后自身参与到生化过程，在质膜的外单层形成一个具有伯胺基团的磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰丝氨酸（PS）的吡咯衍生物，所以在用polygodial处理的细胞获得的脂质分层中检测不到PE和PS，表明polygodial破坏了之前质膜的平衡的质膜，一旦polygodial通过破坏膜屏障进入细胞质，它与含有L半胱氨酸的小分子、谷胱甘肽、蛋白质和乙醇脱氢酶等反应，破坏细胞新陈代谢，表现出抗真菌作用。研究证实了polygodial的强效抑菌活性是它的多种生物活性功能结果，不单单是其作为非离子表面活性剂的缘故。由以上对polygodial抑菌活性的研究结果可以推测polygodial杀菌物质具有作用位点多、杀菌谱广，病菌不易产生抗药性等特性，是一类类似传统杀菌剂的杀菌物质。
研究还发现了polygodial对马铃薯甲虫和棉贪夜蛾幼虫的拒食活性[12]，接着其对蚜虫的拒食活性[2]也被发现，现在polygodial已经作为昆虫拒食剂在使用。国内研究较深入的是polygodial对蚜虫的拒食活性，polygodial能防止蚜虫的觅食行为导致健康的植物被感染病毒的植物传染。
此外，对polygodial在大鼠和小鼠中进行评估时发现了它的抗炎和抗过敏特性，发现倍半萜烯二醛具有发展作为抗炎剂为嗜中性粒细胞驱动的炎性疾病，包括治疗痛风的潜力[13,14,15]。Polygodial镇痛作用的研究也比较热门，polygodial在小鼠上具有明显的全身、脊髓上的镇痛作用，主要是防止由福尔马林和辣椒素产生的神经性疼痛，polygodial也显示出对醋酸所致疼痛的镇痛作用[7]。polygodial还具有高度有效的附着抑制活性，与山梨酸，茴香脑和吲哚组合使用时对紫贻贝的附着抑制活性显著增加[17]。Andre E.等在1999年报道了polygodial对兔和豚鼠具有血管舒张作用[18]。
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植物源杀菌剂因作用广谱、资源丰富、可再生、与环境相容性好等优点成为农药研究领域的热点,目前人们已发现了很多具有抑菌、杀菌活 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^351916072*
性的植物种类,且分离出的活性物质涉及酚类、萜类、黄酮类等化合物。萜类化合物便是众多植物源活性成分中的一种,具有一定的抑菌活性,倍半萜是该类化合物的典型代表。而Polygodial 由三个异戊二烯首尾相连形成的倍半萜化合物，含有十五个碳原子，是具有2个醛基的左旋倍半萜烯醛，在自然界中分布广泛，并且具有较强的生物活性。研究发现，其主要生物活性有抑菌活性，昆虫的拒食活性，消炎和抗过敏活性，镇痛作用，附着抑制活性，血管舒张作用，具有较高的潜在药用价值。自从polygodial从植物体分离出来后，对植物源化合物倍半萜烯polygodial的关注越来越多。Polygodial 在自然界中分布广泛，既存在蓼科植物中，也在矿物里，也在海洋里[1]。在我国Polygodial是辣蓼( Polygonum hydropiper L.)的一种活性成分，辣蓼属一年生或多年生草本，约 40 属 800 种，我国有 11 属 180 多种，是我国的一种传统中草药，在我国大部分地区都有分布，是一种资源十分丰富的植物。我国辣蓼叶中含有蓼二醛约为0.08％（干重）[2]，国外报道polygodial多是从Drimys winteri（林仙科）中提取[3,4]，Drimys winteri（林仙科）树叶平均polygodial 0.99％（干重）、drimenol 0.011％（干重）[5]，可见polygodial在辣蓼含量不大。但是辣蓼分布地域广泛, 且易于生长 ,如果将其大面积引种后, 任其自然繁衍，并使用廉价方法提取蓼二醛，预计可以以此途径开发廉价的杀虫杀菌剂，由于Polygodial类似物合成成本较高，探索更加经济的合成途径是具有现实意义的。
1982年，Time Barnes 和 Loder 首次从巴西蓼科植物 Polygonum punctatum 分离出蓼二醛[6]，简单地研究了其生物活性。1999年有研究者对polygodial的抑菌活性进行了较为具体详细的研究，他们研究了白色念珠菌等真菌病原体对倍半萜烯醛polygodial在体外的易感性，以及polygodial的体外抗真菌活性对几种病原真菌的影响[7]，结果发现，polygodial表现出较强的抗真菌活性，其抑菌活性堪比两性霉素B，对酵母样真菌包括白色念珠菌、产蛋白假丝酵母、克柔念珠菌、新型隐球菌、酿酒酵母和丝状真菌包括癣菌、红色发癣菌、马尔尼菲青霉菌有较强的抗真菌活性。其它菌株如烟曲霉，黄曲霉，产黄青霉，溶脂念珠菌和热带念珠菌对polygodial显示中等至低的易感性。此外，有研究发现polygodial还能抑制枯草芽孢杆菌和猪霍乱沙门氏菌[8]，对支孢属 Cladosporium sphaerospermum有也明显的抑制作用[9]。这表明polygodial对大部分病原真菌都具有抑制作用。polygodial不但对很多真菌都有抑制作用，而且对细菌也有抑制生长作用。Lee S. H.和Kubo I.的团队研究了polygodial抑菌机理的[10,11]，研究表明polygodial对真菌的抗真菌作用部分来自其作为非离子表面活性剂的功能，它破坏整体蛋白质的脂质蛋白质界面，使蛋白质的构象变性，发现了该倍半萜烯二醛的杀真菌机制与的膜的结构改变或膜功能紊乱有关，polygodial的主要的抗真菌作用是来自于其通过非特异性破坏嵌入蛋白的脂质蛋白质界面，使有效构象改变的表面活性剂的能力。在有polygodial存在下酿酒酵母诱导了葡萄糖培养基酸化，推测是由于polygodial抑制酿酒酵母质膜H+ATP酶所致，进一步的研究表明polygodial对酿酒酵母的抗真菌活性涉及多值映射[11] ，所以polygodial的强效抑菌活性是它的多种生物活性功能结果，不单单是其作为非离子表面活性剂的缘故。他们由此推测polygodial的抑菌机理，其中部分的抗真菌作用的初始步骤为polygodial先充当表面活性剂，然后自身参与到生化过程，在质膜的外单层形成一个具有伯胺基团的磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰丝氨酸（PS）的吡咯衍生物，所以在用polygodial处理的细胞获得的脂质分层中检测不到PE和PS，表明polygodial破坏了之前质膜的平衡的质膜，一旦polygodial通过破坏膜屏障进入细胞质，它与含有L半胱氨酸的小分子、谷胱甘肽、蛋白质和乙醇脱氢酶等反应，破坏细胞新陈代谢，表现出抗真菌作用。研究证实了polygodial的强效抑菌活性是它的多种生物活性功能结果，不单单是其作为非离子表面活性剂的缘故。由以上对polygodial抑菌活性的研究结果可以推测polygodial杀菌物质具有作用位点多、杀菌谱广，病菌不易产生抗药性等特性，是一类类似传统杀菌剂的杀菌物质。
研究还发现了polygodial对马铃薯甲虫和棉贪夜蛾幼虫的拒食活性[12]，接着其对蚜虫的拒食活性[2]也被发现，现在polygodial已经作为昆虫拒食剂在使用。国内研究较深入的是polygodial对蚜虫的拒食活性，polygodial能防止蚜虫的觅食行为导致健康的植物被感染病毒的植物传染。
此外，对polygodial在大鼠和小鼠中进行评估时发现了它的抗炎和抗过敏特性，发现倍半萜烯二醛具有发展作为抗炎剂为嗜中性粒细胞驱动的炎性疾病，包括治疗痛风的潜力[13,14,15]。Polygodial镇痛作用的研究也比较热门，polygodial在小鼠上具有明显的全身、脊髓上的镇痛作用，主要是防止由福尔马林和辣椒素产生的神经性疼痛，polygodial也显示出对醋酸所致疼痛的镇痛作用[7]。polygodial还具有高度有效的附着抑制活性，与山梨酸，茴香脑和吲哚组合使用时对紫贻贝的附着抑制活性显著增加[17]。Andre E.等在1999年报道了polygodial对兔和豚鼠具有血管舒张作用[18]。
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