盐酸特比萘芬喷雾剂的局部刺激性试验研究
旨在评价盐酸特比萘芬喷雾剂的的局部刺激性。参照《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》技术规定，皮肤刺激试验选择12只家兔，完整皮肤试验和破损皮肤试验各6只，自身对照法，一侧皮肤给予生理盐水，一侧皮肤给予盐酸特比萘芬喷雾剂，1天1次，连续给药28天。眼刺激试验选择6只家兔，自身对照法，一只眼给予生理盐水，一只眼给予盐酸特比萘芬喷雾剂，1天1次，连续给药21天。给药期间观察家兔的一般临床表现，并于每次给药前，给药后1h及停药后的24h、48h观察兔子的皮肤、眼睛损伤情况并评分。结果显示在皮肤刺激性试验中1-14天盐酸特比萘芬喷雾剂对家兔皮肤无刺激性， 15-28天盐酸特比萘芬喷雾剂对家兔皮肤显示出轻微刺激性。在眼刺激性试验中，盐酸特比萘芬喷雾剂对至给药15天后供试组眼睛显示刺激性评分为2，按照评分标准判定为无刺激性。结果表明盐酸特比萘芬喷雾剂长时间用药对皮肤有轻微刺激性，建议进一步改进制剂处方，采用更为安全无刺激的辅料，或提醒给药周期不宜过长。
目录
摘要1
关键词1
Abstract1
Key words1
引言1
1材料与方法3
1.1材料 3
1.1.1试验药物3
1.1.2试验动物3
1.1.3试验地点3
1.2方法 3
1.2.1皮肤刺激性试验3
1.2.2眼刺激性试验4
2结果与分析5
2.1皮肤刺激性试验结5
2.1.1完整皮肤刺激性验5
2.1.2损伤皮肤刺激性试验结果8
2.2眼刺激性试验结果10
2.3其他13
3讨论 13
致谢13
参考文献14
盐酸特比萘芬喷雾剂的局部刺激性试验研究
引言
引言
真菌性皮肤病是宠物中最常见的皮肤病之一，也是一种高接触性的人畜共患病。临床主要表现为局部或全身脱毛、落屑、皮肤斑点、脓疱及丘疹等症状，继发细菌感染时可出现溃疡、糜烂等。此病多发于幼年或老年犬、幼年或老年猫等体质衰弱、机体抵抗力较低的动物，发病率较高，病症周期长，危害严重。目前 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: @351916072@
临床常用的治疗真菌性皮肤病药物多数存在疗效低、复发率高、毒副作用大等缺点，仍需开发高效、广谱的抗真菌药物以充实临床。
盐酸特比萘芬（terbinafine hydrochloride），化学名为(E)N（6,6二甲基4炔－2庚烯）Ｎ甲基1萘甲胺盐酸盐，结构式见图1。分子式为C21H25N1分子量为327.96，为白色晶性粉末，含有特别气味。不溶于乙酸乙酯和乙醚，可溶于水，易溶于氯仿和乙醇。特比萘芬是丙胺类抗真菌药物，其前体为萘替芬，但是其抗真菌活性比萘替芬高30倍，是这类化合物中首个可以口服的抗真菌药。
特比萘芬早在1991年即由Rebj?rnSander生产并经批准于英国上市，1992年在美国上市并于1996年获FDA批准为OTC产品，迄今已在90多个国家畅销[8]。2001年，全球药品销售额达到60亿元人民币，在全球抗真菌市场处于霸主地位[2]。盐酸特比萘芬为广谱抗真菌药，对真菌有彻底杀灭作用，治疗浅部真菌感染疗效高、疗程短，兼具安全性高，不良反应少等优点[9,10]。特比萘芬对皮肤真菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.005至0.5μg/ ml，是已知的最小浓度的抗真菌剂。特比萘芬还具有良好的抗黑色真菌、曲霉菌和马尔尼菲青霉菌的作用。特比萘芬抗曲霉菌的MIC为0.01~2μg?ml1，MBC为0.02~4 μg?ml1，因此，特比萘芬可能是曲霉属特征性感染的最有效的药物 [5]。
特比萘芬的杀菌机制为抑制角鲨烯环氧酶后，角鲨烯以脂滴形式渗透到真菌细胞壁中，大量堆积在真菌细胞质内。角鲨烯可以影响真菌膜的结构稳定性，明显减弱其中磷脂及蛋白等的合成与转运功能，导致膜功能减弱而使真菌消亡[10]。
盐酸特比萘芬口服吸收良好，血浆蛋白结合率高，主要在肝脏代谢，吸收量的约80%经肾脏随尿液排泄，少部分经胆汁随粪便排出[9,10]。特比萘芬属于亲脂性药物，短时间内即可穿透皮肤角质层，并储存于皮肤内部，长时间发挥杀菌作用，渗透性比灰黄霉素高200倍，比伊曲康唑高20倍。因此，特比萘芬的治疗可以用于头部，手，脚和指甲的真菌感染效果优良，并且在停药后可以维持治疗效果较长时间。特比蔡芬的不良反应较轻微，肝脏毒性较低，不良反应的发生率为10.4%11%[6]，其中包括肝脏毒性、消化道不良反应、皮肤过敏反应、头疼、味觉失灵[7]、白细胞功能错乱等症状[8]。由于特比蔡芬主要在肝脏中代谢，可引起肝脏受损。但肝毒性比较低，仅0.1%的患者有暂时性肝酶升高胃肠道反应[9]、皮肤反应的症状出现，发生率分别为5%和2%，口服特比蔡芬导致皮肤丘疹症状出现的概率为2.7%，停止给药即可表现为正常。
目前我国医学临床已上市的药物有盐酸特比萘芬片，规格为0.125g和0.25g；盐酸特比萘芬散，规格为10g：0.1g；盐酸特比萘芬搽剂，规格为15ml：0.15g；盐酸特比萘芬溶液剂，规格为：10ml：0.1g；盐酸特比萘芬喷雾剂，规格为1%；盐酸特比萘芬凝胶，规格为10g：0.1g，盐酸特比萘芬乳膏，规格为10g：0.1g；盐酸特比萘芬阴道泡腾片，规格为50mg。目前尚未见盐酸特比萘芬相关制剂批准上市。
图1.盐酸特比萘芬结构式
1.材料与方法
1.1材料
1.1.1试验药物：受试药物为盐酸特比萘芬喷雾剂由江苏省药物研究所提供，对照药物为0.9%无菌生理盐水。
1.1.2试验动物：健康家兔18只，普通级，体重约2kg~2.5kg，9只雌兔9只雄兔。购自江苏省南京市青龙山繁殖基地。动物买回后适应环境饲养7d，饲养于大学实验动物中心[SYXK(苏)20170007]， 饲养于兔笼内，给予自然光，给予的饲料为不含任何可能影响试验结果的全价兔粮，每天正常给水，室温应维持在2225℃，空气湿度维持在4070%。
1.1.3试验地点 大学试验动物中心和大学动物医学院药理组。
1.2方法
1.2.1皮肤刺激性试验 根据《药品注册管理办法》，药物刺激性试验研究必须按照《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）和《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》[11]。将12只健康家兔随机分为两组，第一组为完整皮肤组（1组），第二组为破损皮肤组（2组），每组6只，3只雌兔3只雄兔。1组试验开始前24h在家兔脊柱两侧肋骨后方用剃刀各剃出1个3cm*3cm的无毛区域，完成后观察表皮是否有破损，如有破损，不可以用于完整皮肤刺激性试验。2组破损皮肤组，按第一组方法剃除毛后，用高温灭菌的5号针头在暴露表皮处按#形划开表层，以有血液渗出为限度，保证左右两侧的表皮破损程度完全一样。
目录
摘要1
关键词1
Abstract1
Key words1
引言1
1材料与方法3
1.1材料 3
1.1.1试验药物3
1.1.2试验动物3
1.1.3试验地点3
1.2方法 3
1.2.1皮肤刺激性试验3
1.2.2眼刺激性试验4
2结果与分析5
2.1皮肤刺激性试验结5
2.1.1完整皮肤刺激性验5
2.1.2损伤皮肤刺激性试验结果8
2.2眼刺激性试验结果10
2.3其他13
3讨论 13
致谢13
参考文献14
盐酸特比萘芬喷雾剂的局部刺激性试验研究
引言
引言
真菌性皮肤病是宠物中最常见的皮肤病之一，也是一种高接触性的人畜共患病。临床主要表现为局部或全身脱毛、落屑、皮肤斑点、脓疱及丘疹等症状，继发细菌感染时可出现溃疡、糜烂等。此病多发于幼年或老年犬、幼年或老年猫等体质衰弱、机体抵抗力较低的动物，发病率较高，病症周期长，危害严重。目前 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: @351916072@
临床常用的治疗真菌性皮肤病药物多数存在疗效低、复发率高、毒副作用大等缺点，仍需开发高效、广谱的抗真菌药物以充实临床。
盐酸特比萘芬（terbinafine hydrochloride），化学名为(E)N（6,6二甲基4炔－2庚烯）Ｎ甲基1萘甲胺盐酸盐，结构式见图1。分子式为C21H25N1分子量为327.96，为白色晶性粉末，含有特别气味。不溶于乙酸乙酯和乙醚，可溶于水，易溶于氯仿和乙醇。特比萘芬是丙胺类抗真菌药物，其前体为萘替芬，但是其抗真菌活性比萘替芬高30倍，是这类化合物中首个可以口服的抗真菌药。
特比萘芬早在1991年即由Rebj?rnSander生产并经批准于英国上市，1992年在美国上市并于1996年获FDA批准为OTC产品，迄今已在90多个国家畅销[8]。2001年，全球药品销售额达到60亿元人民币，在全球抗真菌市场处于霸主地位[2]。盐酸特比萘芬为广谱抗真菌药，对真菌有彻底杀灭作用，治疗浅部真菌感染疗效高、疗程短，兼具安全性高，不良反应少等优点[9,10]。特比萘芬对皮肤真菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.005至0.5μg/ ml，是已知的最小浓度的抗真菌剂。特比萘芬还具有良好的抗黑色真菌、曲霉菌和马尔尼菲青霉菌的作用。特比萘芬抗曲霉菌的MIC为0.01~2μg?ml1，MBC为0.02~4 μg?ml1，因此，特比萘芬可能是曲霉属特征性感染的最有效的药物 [5]。
特比萘芬的杀菌机制为抑制角鲨烯环氧酶后，角鲨烯以脂滴形式渗透到真菌细胞壁中，大量堆积在真菌细胞质内。角鲨烯可以影响真菌膜的结构稳定性，明显减弱其中磷脂及蛋白等的合成与转运功能，导致膜功能减弱而使真菌消亡[10]。
盐酸特比萘芬口服吸收良好，血浆蛋白结合率高，主要在肝脏代谢，吸收量的约80%经肾脏随尿液排泄，少部分经胆汁随粪便排出[9,10]。特比萘芬属于亲脂性药物，短时间内即可穿透皮肤角质层，并储存于皮肤内部，长时间发挥杀菌作用，渗透性比灰黄霉素高200倍，比伊曲康唑高20倍。因此，特比萘芬的治疗可以用于头部，手，脚和指甲的真菌感染效果优良，并且在停药后可以维持治疗效果较长时间。特比蔡芬的不良反应较轻微，肝脏毒性较低，不良反应的发生率为10.4%11%[6]，其中包括肝脏毒性、消化道不良反应、皮肤过敏反应、头疼、味觉失灵[7]、白细胞功能错乱等症状[8]。由于特比蔡芬主要在肝脏中代谢，可引起肝脏受损。但肝毒性比较低，仅0.1%的患者有暂时性肝酶升高胃肠道反应[9]、皮肤反应的症状出现，发生率分别为5%和2%，口服特比蔡芬导致皮肤丘疹症状出现的概率为2.7%，停止给药即可表现为正常。
目前我国医学临床已上市的药物有盐酸特比萘芬片，规格为0.125g和0.25g；盐酸特比萘芬散，规格为10g：0.1g；盐酸特比萘芬搽剂，规格为15ml：0.15g；盐酸特比萘芬溶液剂，规格为：10ml：0.1g；盐酸特比萘芬喷雾剂，规格为1%；盐酸特比萘芬凝胶，规格为10g：0.1g，盐酸特比萘芬乳膏，规格为10g：0.1g；盐酸特比萘芬阴道泡腾片，规格为50mg。目前尚未见盐酸特比萘芬相关制剂批准上市。
图1.盐酸特比萘芬结构式
1.材料与方法
1.1材料
1.1.1试验药物：受试药物为盐酸特比萘芬喷雾剂由江苏省药物研究所提供，对照药物为0.9%无菌生理盐水。
1.1.2试验动物：健康家兔18只，普通级，体重约2kg~2.5kg，9只雌兔9只雄兔。购自江苏省南京市青龙山繁殖基地。动物买回后适应环境饲养7d，饲养于大学实验动物中心[SYXK(苏)20170007]， 饲养于兔笼内，给予自然光，给予的饲料为不含任何可能影响试验结果的全价兔粮，每天正常给水，室温应维持在2225℃，空气湿度维持在4070%。
1.1.3试验地点 大学试验动物中心和大学动物医学院药理组。
1.2方法
1.2.1皮肤刺激性试验 根据《药品注册管理办法》，药物刺激性试验研究必须按照《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）和《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》[11]。将12只健康家兔随机分为两组，第一组为完整皮肤组（1组），第二组为破损皮肤组（2组），每组6只，3只雌兔3只雄兔。1组试验开始前24h在家兔脊柱两侧肋骨后方用剃刀各剃出1个3cm*3cm的无毛区域，完成后观察表皮是否有破损，如有破损，不可以用于完整皮肤刺激性试验。2组破损皮肤组，按第一组方法剃除毛后，用高温灭菌的5号针头在暴露表皮处按#形划开表层，以有血液渗出为限度，保证左右两侧的表皮破损程度完全一样。
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