idelalisib相关中间体的合成研究
1Idelalisib是 FDA批准的第一个上市的可口服给药的磷酸肌醇3-激酶抑制剂，主要是用来治疗复发性慢性淋巴细胞白血病。报道的合成方法产率低，后处理麻烦，所以需要开辟新的合成途径。本文以2-氟-6-硝基苯甲酸为起始原料，在二氯甲烷溶剂中以 N, N-二甲基甲酰胺 (DMF) 为催化剂，经草酰氯活化、苯胺胺解，再经钯碳催化氢化还原得到 2-氟-6-氨基-N-苯基苯甲酰胺； 6-氯嘌呤与 3, 4-二氢-2H吡喃在酸催化下得到带有保护基化合物 6-氯-9-（2-四氢吡喃）-嘌呤。研究结果表明，合成化合物 2-氟-6-氨基-N-苯基苯甲酰胺的最适合的反应温度为 25 (C，溶剂二氧六环与水的比例为 1 : 1，催化剂的用量为原料的 10%。该工艺后处理简单，产率高 (> 90 %)，纯度好 (98.8 %)。为合成 Idelalisib 开辟新的合成方法的提供中间体。
目录
引言
Idelalisib 是 2000 年由美国吉利德科学公司合成开发，并在 2014 年7 月 23日通过美国食品药品监督管理局( FDA )审批上市。该药是 FDA 批准的第一个选择性的用的磷脂酰肌醇3 激酶抑制剂，在复发性慢性淋巴细胞白血病、滤泡 B 细胞非霍奇金淋巴瘤和小细胞淋巴瘤的临床诊疗中有非常好的疗效[1~4]。
文献报道的 Idelalisib 合成方法是以 2氟6硝基苯甲酸为原料，在二甲基甲酰胺催化下与草酰氯发生取代反应，取代产物再与苯胺发生胺解得到化合物 2，化合物 2 经过酰胺活化与， NBocγ氨基丁酸缩合，还原环合，脱Boc保护，与 6溴嘌呤缩合，柱层析得到 Idelalisib[58]。 6溴嘌呤能够保护，但是价格较高，合成反应中未使用，致使副反应发生，终产物不单一，而且该路线还使用了 Zn/HOAc 作为催化剂，不适合工业化生产。因此，优化反应路径，使用易获得的原料，简化后处理，提高得率，以适于工业化生产对Idelalisib中间体的合成具有重要的意义。
图 1 Idelalisib 的合成路线
Fig. 1 Synthetic route of Idelalisib
从Idelalisib 的合成路线可以看出，2氟6氨基N苯基苯甲酰胺 (ID4) 和 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: *351916072*
6氯9（2四氢吡喃）嘌呤 (IDII) 是打通该路线的关键中间体（如图1）。若想成功完成 Idelalisb 路线的合成，必须先得到化合物 ID4 和 IDII。本文在旨在开发出一条适合的工艺路线制备化合物 ID4 和化合物 IDII, 为 Idelalisib 的制备提供中间体。
ID4 属于酰胺类化合物。先前罗青春报道[9]，以 2氯苯甲酰氯和苯胺为原料，采用酰卤的胺解法合成 2氯N苯基苯甲酰胺。 参考罗青春的方法，以 2氟6硝基苯甲酸为原料，在 N,N二甲基甲酰胺 (DMF) 的催化下经草酰氯氯代为酰氯，然后与苯胺缩合，再经氢化还原得到目标产物。ID4 合成路线如下（图 2）：
图 2 化合物 ID4 的合成路线
Fig. 2 Synthetic route of ID4
同样，先 Furman 报道[10]， 以6溴嘌呤为原料与3, 4二氢吡喃反应得到 9 位带有保护的嘌呤。参考 Furmand 的方法，以 6氯嘌呤为原料，在对甲苯磺酸的作用下与 3, 4二氢吡喃得到化合物 IDII。 IDII的合成路线如下（图 3）；
图 3 化合物 IDII 的合成路线
Fig. 3 Synthetic route of IDII
1材料与试剂
1.1试剂
本实验所需试剂 (表 1)
表 1 实验试剂总表
Tab. 1 Chemical reagents list
序号
原料
Cas号
规格
生产厂家
1
6氟2硝基苯甲酸
385024
98%
上海堂松化学
2
草酰氯
79378
98%
达瑞
3
碳酸氢钠
144558
AR
国药集团化学试剂有限公司
4
苯胺
62533
98%
达瑞
5
二氯甲烷
75092
AR
江苏强盛功能化学有限公司
6
N , N二甲基甲酰胺
68122
AR
国药集团化学试剂有限公司
7
石油醚
8032324
AR
国药集团化学试剂有限公司
8
NBocγ氨基丁酸
57294389
98%
上海堂松化学
9
乙酸乙酯
141786
AR
上海豪森化学试剂有限公司
10
6氯嘌呤
87423
98%
景颜化工
11
3 , 4二氢吡喃
110872
98%
上海豪森化学试剂有限公司
1.2仪器
本实验所需仪器(表 2)
表 2 实验所需仪器
Tab. 2 Equipments list
仪器
型号
生产厂家
旋转蒸发仪
RE2000 a
上海亚荣实验设备有限公司
982 磁力搅拌器
982
上海梅颖浦
GZX9146 数显鼓风干燥箱
GZX9146
上海博讯有限公司医疗设备厂
循环水式多用真空泵
SHZD ( 111 )
上海精宏实验设备有限公司
DZG6050D 型真空干燥箱
DZG6050 D
上海森信实验仪器有限公司
WFH203 三用紫外线分析仪
WFH203
目录
引言
Idelalisib 是 2000 年由美国吉利德科学公司合成开发，并在 2014 年7 月 23日通过美国食品药品监督管理局( FDA )审批上市。该药是 FDA 批准的第一个选择性的用的磷脂酰肌醇3 激酶抑制剂，在复发性慢性淋巴细胞白血病、滤泡 B 细胞非霍奇金淋巴瘤和小细胞淋巴瘤的临床诊疗中有非常好的疗效[1~4]。
文献报道的 Idelalisib 合成方法是以 2氟6硝基苯甲酸为原料，在二甲基甲酰胺催化下与草酰氯发生取代反应，取代产物再与苯胺发生胺解得到化合物 2，化合物 2 经过酰胺活化与， NBocγ氨基丁酸缩合，还原环合，脱Boc保护，与 6溴嘌呤缩合，柱层析得到 Idelalisib[58]。 6溴嘌呤能够保护，但是价格较高，合成反应中未使用，致使副反应发生，终产物不单一，而且该路线还使用了 Zn/HOAc 作为催化剂，不适合工业化生产。因此，优化反应路径，使用易获得的原料，简化后处理，提高得率，以适于工业化生产对Idelalisib中间体的合成具有重要的意义。
图 1 Idelalisib 的合成路线
Fig. 1 Synthetic route of Idelalisib
从Idelalisib 的合成路线可以看出，2氟6氨基N苯基苯甲酰胺 (ID4) 和 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: *351916072*
6氯9（2四氢吡喃）嘌呤 (IDII) 是打通该路线的关键中间体（如图1）。若想成功完成 Idelalisb 路线的合成，必须先得到化合物 ID4 和 IDII。本文在旨在开发出一条适合的工艺路线制备化合物 ID4 和化合物 IDII, 为 Idelalisib 的制备提供中间体。
ID4 属于酰胺类化合物。先前罗青春报道[9]，以 2氯苯甲酰氯和苯胺为原料，采用酰卤的胺解法合成 2氯N苯基苯甲酰胺。 参考罗青春的方法，以 2氟6硝基苯甲酸为原料，在 N,N二甲基甲酰胺 (DMF) 的催化下经草酰氯氯代为酰氯，然后与苯胺缩合，再经氢化还原得到目标产物。ID4 合成路线如下（图 2）：
图 2 化合物 ID4 的合成路线
Fig. 2 Synthetic route of ID4
同样，先 Furman 报道[10]， 以6溴嘌呤为原料与3, 4二氢吡喃反应得到 9 位带有保护的嘌呤。参考 Furmand 的方法，以 6氯嘌呤为原料，在对甲苯磺酸的作用下与 3, 4二氢吡喃得到化合物 IDII。 IDII的合成路线如下（图 3）；
图 3 化合物 IDII 的合成路线
Fig. 3 Synthetic route of IDII
1材料与试剂
1.1试剂
本实验所需试剂 (表 1)
表 1 实验试剂总表
Tab. 1 Chemical reagents list
序号
原料
Cas号
规格
生产厂家
1
6氟2硝基苯甲酸
385024
98%
上海堂松化学
2
草酰氯
79378
98%
达瑞
3
碳酸氢钠
144558
AR
国药集团化学试剂有限公司
4
苯胺
62533
98%
达瑞
5
二氯甲烷
75092
AR
江苏强盛功能化学有限公司
6
N , N二甲基甲酰胺
68122
AR
国药集团化学试剂有限公司
7
石油醚
8032324
AR
国药集团化学试剂有限公司
8
NBocγ氨基丁酸
57294389
98%
上海堂松化学
9
乙酸乙酯
141786
AR
上海豪森化学试剂有限公司
10
6氯嘌呤
87423
98%
景颜化工
11
3 , 4二氢吡喃
110872
98%
上海豪森化学试剂有限公司
1.2仪器
本实验所需仪器(表 2)
表 2 实验所需仪器
Tab. 2 Equipments list
仪器
型号
生产厂家
旋转蒸发仪
RE2000 a
上海亚荣实验设备有限公司
982 磁力搅拌器
982
上海梅颖浦
GZX9146 数显鼓风干燥箱
GZX9146
上海博讯有限公司医疗设备厂
循环水式多用真空泵
SHZD ( 111 )
上海精宏实验设备有限公司
DZG6050D 型真空干燥箱
DZG6050 D
上海森信实验仪器有限公司
WFH203 三用紫外线分析仪
WFH203
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