盐酸贝那普利咀嚼片的研制
盐酸贝那普利咀嚼片的研制[20200507191649]
摘要：目前，在兽医临床上，犬的心血管疾病屡见不鲜，心脏病已成为威胁老年犬健康的第二大因素。当前兽医临床用于治疗犬心脏病的产品较少且价格昂贵，主要有Fortekor5（Novartis）、Pimobendan（勃林格殷格翰）。基于国内市场尚无治疗犬心脏病的产品，因此研制针对犬心血管疾病的制剂具有重要的临床意义。本文以盐酸贝那普利(Benzepril hydrochloride，BH)为主药，用湿法制粒压片法制备盐酸贝那普利咀嚼片，以乳糖为主要填充剂，筛选得10% PVP-K30甘油乙醇（1：5）为黏合剂，牛肉粉作矫味剂，羧甲基淀粉钠（CMS-Na）和交联聚维酮（PVPP）为崩解剂，硬脂酸锌为润滑剂，采用单因素实验设计及正交实验设计，以片剂外观、含量均匀度、溶出度为考察指标，对咀嚼片处方组成配比与工艺进行优化，并采用HPLC-UV方法检测BH含量。本实验建立的BH含量检测方法在0.625~20 μg / ml线性范围内BH浓度与色谱峰面积线性良好（R2=0.9998），检测限（LOD）和定量限（LOQ）分别为0.2μg/ml和0.625μg/ml，三个质控浓度样品的回收率分别为100.43%、99.97%和101.47%，日内变异系数分别为0.44%、0.21%和0.24%，日间变异系数分别为0.96%、0.33%和0.66%。结果显示所建立的HPLC-UV方法简便，可用于检测盐酸贝那普利的含量。进一步采用最优工艺制备三批外观光洁、均匀的类白色至淡黄色片，硬度在88.60~105.28N之间，溶出度在98.68%~100.26%之间，含量均匀度（A+1.8S）在0.29~5.94之间。光加速10天后，制剂的各项指标变化均在允许范围内。综合咀嚼片外观、均匀度、溶出度因素，初步表明研制出的盐酸贝那普利咀嚼片符合片剂质量标准，工艺简单，重现性好，含量稳定，质量可控，可进一步对其稳定性进行考察。
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关键字:盐酸贝那普利；咀嚼片；单因素实验；正交实验；HPLC；含量测定
目录
摘要............................................................................................................................................1关键词.........................................................................................................................................1
Abstract.....................................................................................................................................1
Key words...................................................................................................................................2
引言.............................................................................................................................................2
1 材料与方法 3
1.1 材料 3
1.1.1 主要试剂 3 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^3^5^1^9^1^6^0^7^2^*
r /> 1.1.2 主要仪器 4
1.1.3 主要溶液配制 4
1.2 方法 4
1.2.1 盐酸贝那普利咀嚼片的制备 4
1.2.2 盐酸贝那普利咀嚼片中BH含量检测方法的建立 5
1.2.3 盐酸贝那普利咀嚼片的质量考察 6
2 结果 6
2.1 盐酸贝那普利咀嚼片的制备 8
2.1.1 盐酸贝那普利咀嚼片辅料的选择 8
2.1.2 正交试验结果 8
2.1.3 制备工艺 10
2.2 盐酸贝那普利含量测定方法的建立 10
2.2.1 标准曲线 10
2.2.2 BH方法的专属性 11
2.2.3 添加回收率与精密度的测定 12
2.3 盐酸贝那普利咀嚼片的质量考察 12
2.3.1 外观性状 12
2.3.2 硬度 12
2.3.3 溶出度 12
2.3.4 含量均匀度 13
2.3.5 稳定性试验 13
3 讨论 14
3.1盐酸贝那普利咀嚼片的研制 14
3.2 盐酸贝那普利含量测定方法的建立 15
3.3 盐酸贝那普利咀嚼片的质量考察 15
3.3.1 盐酸贝那普利咀嚼片溶出度的检查方法 15
3.3.2 盐酸贝那普利咀嚼片的稳定性研究 15
致谢 16
参考文献 16
盐酸贝那普利咀嚼片的研制
引言
犬是与人类接触最为频繁的宠物，我国现阶段大约拥有宠物犬1.5亿只[1]，并且随着人类生活水平的不断提高，它们的数量以及作为伴侣动物的地位也在不断上升[2]，因而犬的健康问题也必然会受到越来越多的关注。目前，在兽医临床上，犬的心血管疾病屡见不鲜，大约10%的犬有某种形式的心脏疾病，随着老年犬越来越多，心血管疾病的发病率也呈现出高发的迹象。据美国宾州大学兽医院的犬流行病调查资料显示，心脏病的发病率约占患病动物的10%，是威胁老年犬健康的第二大因素。当前兽医临床用于治疗犬心脏病的产品较少，主要有Fortekor5（Novartis）、Pimobendan（勃林格殷格翰），且价格昂贵，而国内市场上尚未研制出针对犬心脏病的制剂，心脏病药物需每日维持给药，其用量大，国外产品昂贵的价格给宠物家庭带来沉重的经济负担。因此研制出犬心血管疾病专用制剂具有重要的临床意义和经济价值。
目前，临床上常用于心脏病治疗的药物包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂，有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEⅠ类），血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂、交感神经阻断剂等。ACEⅠ类是人医上应用比较广泛、效果显著的一种。盐酸贝那普利是Ciba-geigy AG公司研发的一个不含巯基的竞争性血管紧张素转换酶抑制药（ACEⅠ类）。于1982年申请了欧洲专利（EP72352）[3]，并于1990年首次在丹麦上市。盐酸贝那普利是前体药物，需在机体内水解为二元酸即贝那普利拉才发挥作用，其作用强而持久[4]。贝那普利及其活性代谢物贝那普利拉均可与血管紧张素转化酶(ACE)竞争性结合，降低ACE活性，阻断血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，降低血 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^3^5^1^9^1^6^0^7^2^*
管阻力，从而降低血压，但贝那普利拉的活性较贝那普利强1000倍。盐酸贝那普利对心功能指标有良好改善作用，属于临床疗效佳、安全性高、副作用小的ACE抑制剂类抗高血压药物，为世界卫生组织（WHO）推荐的一线抗高血压药物[5-6]，同时也是第一个能适用于肝肾功能不全的高血压患者的ACE抑制剂，并对糖尿病[7-8]、肾脏疾病[8-9]、心脏病[9-13]亦有疗效。
本研究以盐酸贝那普利(BH)为主药，乳糖为填充剂，牛肉粉为矫味剂，并筛选出适宜的黏合剂和崩解剂，通过湿法制粒，初步研制出一种用以治疗犬心力衰竭的盐酸贝那普利咀嚼片，其风味良好，适口性佳。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 主要试剂
盐酸贝那普利原粉（纯度96.48%）湖北海泊元化工有限公司
盐酸贝那普利标准品（纯度99.5%）中国药品生物制品检定所
乳糖美国Foremost Farms USA
牛肉粉北京凤礼精求商贸有限公司
羧甲基淀粉钠（CMS-Na）北京凤礼精求商贸有限公司
交联聚乙烯比咯烷酮（PVPP）北京凤礼精求商贸有限公司
硬脂酸锌美国Sigma公司
聚维酮K30（PVP-K30）北京凤礼精求商贸有限公司
甘油国药集团化学试剂有限公司
RCZ-1 B型 溶出试验仪 上海黄海药检仪器
YPD-200C型 片剂硬度测定仪 上海黄海药检仪器
药品稳定性试验箱 宁波莱福科技有限公司
微量移液器 德国Eppendorf公司
Milli-Q超纯水仪 美国Millipore公司
Waters 2695 HPLC 色谱仪（配PDA紫外检测器） 美国Waters公司
色谱柱（SunFireTM C-18柱，5μm，150×4.6mm) 美国Waters公司
2.2.2 BH方法的专属性
摘要：目前，在兽医临床上，犬的心血管疾病屡见不鲜，心脏病已成为威胁老年犬健康的第二大因素。当前兽医临床用于治疗犬心脏病的产品较少且价格昂贵，主要有Fortekor5（Novartis）、Pimobendan（勃林格殷格翰）。基于国内市场尚无治疗犬心脏病的产品，因此研制针对犬心血管疾病的制剂具有重要的临床意义。本文以盐酸贝那普利(Benzepril hydrochloride，BH)为主药，用湿法制粒压片法制备盐酸贝那普利咀嚼片，以乳糖为主要填充剂，筛选得10% PVP-K30甘油乙醇（1：5）为黏合剂，牛肉粉作矫味剂，羧甲基淀粉钠（CMS-Na）和交联聚维酮（PVPP）为崩解剂，硬脂酸锌为润滑剂，采用单因素实验设计及正交实验设计，以片剂外观、含量均匀度、溶出度为考察指标，对咀嚼片处方组成配比与工艺进行优化，并采用HPLC-UV方法检测BH含量。本实验建立的BH含量检测方法在0.625~20 μg / ml线性范围内BH浓度与色谱峰面积线性良好（R2=0.9998），检测限（LOD）和定量限（LOQ）分别为0.2μg/ml和0.625μg/ml，三个质控浓度样品的回收率分别为100.43%、99.97%和101.47%，日内变异系数分别为0.44%、0.21%和0.24%，日间变异系数分别为0.96%、0.33%和0.66%。结果显示所建立的HPLC-UV方法简便，可用于检测盐酸贝那普利的含量。进一步采用最优工艺制备三批外观光洁、均匀的类白色至淡黄色片，硬度在88.60~105.28N之间，溶出度在98.68%~100.26%之间，含量均匀度（A+1.8S）在0.29~5.94之间。光加速10天后，制剂的各项指标变化均在允许范围内。综合咀嚼片外观、均匀度、溶出度因素，初步表明研制出的盐酸贝那普利咀嚼片符合片剂质量标准，工艺简单，重现性好，含量稳定，质量可控，可进一步对其稳定性进行考察。
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关键字:盐酸贝那普利；咀嚼片；单因素实验；正交实验；HPLC；含量测定
目录
摘要............................................................................................................................................1关键词.........................................................................................................................................1
Abstract.....................................................................................................................................1
Key words...................................................................................................................................2
引言.............................................................................................................................................2
1 材料与方法 3
1.1 材料 3
1.1.1 主要试剂 3
r /> 1.1.2 主要仪器 4
1.1.3 主要溶液配制 4
1.2 方法 4
1.2.1 盐酸贝那普利咀嚼片的制备 4
1.2.2 盐酸贝那普利咀嚼片中BH含量检测方法的建立 5
1.2.3 盐酸贝那普利咀嚼片的质量考察 6
2 结果 6
2.1 盐酸贝那普利咀嚼片的制备 8
2.1.1 盐酸贝那普利咀嚼片辅料的选择 8
2.1.2 正交试验结果 8
2.1.3 制备工艺 10
2.2 盐酸贝那普利含量测定方法的建立 10
2.2.1 标准曲线 10
2.2.2 BH方法的专属性 11
2.2.3 添加回收率与精密度的测定 12
2.3 盐酸贝那普利咀嚼片的质量考察 12
2.3.1 外观性状 12
2.3.2 硬度 12
2.3.3 溶出度 12
2.3.4 含量均匀度 13
2.3.5 稳定性试验 13
3 讨论 14
3.1盐酸贝那普利咀嚼片的研制 14
3.2 盐酸贝那普利含量测定方法的建立 15
3.3 盐酸贝那普利咀嚼片的质量考察 15
3.3.1 盐酸贝那普利咀嚼片溶出度的检查方法 15
3.3.2 盐酸贝那普利咀嚼片的稳定性研究 15
致谢 16
参考文献 16
盐酸贝那普利咀嚼片的研制
引言
犬是与人类接触最为频繁的宠物，我国现阶段大约拥有宠物犬1.5亿只[1]，并且随着人类生活水平的不断提高，它们的数量以及作为伴侣动物的地位也在不断上升[2]，因而犬的健康问题也必然会受到越来越多的关注。目前，在兽医临床上，犬的心血管疾病屡见不鲜，大约10%的犬有某种形式的心脏疾病，随着老年犬越来越多，心血管疾病的发病率也呈现出高发的迹象。据美国宾州大学兽医院的犬流行病调查资料显示，心脏病的发病率约占患病动物的10%，是威胁老年犬健康的第二大因素。当前兽医临床用于治疗犬心脏病的产品较少，主要有Fortekor5（Novartis）、Pimobendan（勃林格殷格翰），且价格昂贵，而国内市场上尚未研制出针对犬心脏病的制剂，心脏病药物需每日维持给药，其用量大，国外产品昂贵的价格给宠物家庭带来沉重的经济负担。因此研制出犬心血管疾病专用制剂具有重要的临床意义和经济价值。
目前，临床上常用于心脏病治疗的药物包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂，有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEⅠ类），血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂、交感神经阻断剂等。ACEⅠ类是人医上应用比较广泛、效果显著的一种。盐酸贝那普利是Ciba-geigy AG公司研发的一个不含巯基的竞争性血管紧张素转换酶抑制药（ACEⅠ类）。于1982年申请了欧洲专利（EP72352）[3]，并于1990年首次在丹麦上市。盐酸贝那普利是前体药物，需在机体内水解为二元酸即贝那普利拉才发挥作用，其作用强而持久[4]。贝那普利及其活性代谢物贝那普利拉均可与血管紧张素转化酶(ACE)竞争性结合，降低ACE活性，阻断血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，降低血 *好棒文|www.hbsrm.com +Q: ^3^5^1^9^1^6^0^7^2^*
管阻力，从而降低血压，但贝那普利拉的活性较贝那普利强1000倍。盐酸贝那普利对心功能指标有良好改善作用，属于临床疗效佳、安全性高、副作用小的ACE抑制剂类抗高血压药物，为世界卫生组织（WHO）推荐的一线抗高血压药物[5-6]，同时也是第一个能适用于肝肾功能不全的高血压患者的ACE抑制剂，并对糖尿病[7-8]、肾脏疾病[8-9]、心脏病[9-13]亦有疗效。
本研究以盐酸贝那普利(BH)为主药，乳糖为填充剂，牛肉粉为矫味剂，并筛选出适宜的黏合剂和崩解剂，通过湿法制粒，初步研制出一种用以治疗犬心力衰竭的盐酸贝那普利咀嚼片，其风味良好，适口性佳。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 主要试剂
盐酸贝那普利原粉（纯度96.48%）湖北海泊元化工有限公司
盐酸贝那普利标准品（纯度99.5%）中国药品生物制品检定所
乳糖美国Foremost Farms USA
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YPD-200C型 片剂硬度测定仪 上海黄海药检仪器
药品稳定性试验箱 宁波莱福科技有限公司
微量移液器 德国Eppendorf公司
Milli-Q超纯水仪 美国Millipore公司
Waters 2695 HPLC 色谱仪（配PDA紫外检测器） 美国Waters公司
色谱柱（SunFireTM C-18柱，5μm，150×4.6mm) 美国Waters公司
2.2.2 BH方法的专属性
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